高志强医生的科普号

胆囊结石是消化系统常见病、多发病。从1882年德国学者Carl Langenbuch完成世界首例开腹胆囊切除术治疗胆囊结石开始，胆囊切除逐渐成为胆囊结石等胆囊良性疾病的标准治疗手段，这期间经历了百余年的大浪淘沙和自我革命［1］。20世纪50~70年代，药物溶石疗法曾风靡一时。1972年，梅奥医院的Danzinger等［2］在《新英格兰医学杂志》报道了7例口服鹅去氧胆酸治疗胆囊结石病人的经验。但随即药物溶石的大型随机对照临床试验却带来了失望结果，即使在口服鹅去氧胆酸750 mg/d治疗胆囊结石的病人中，2年的完全溶石率仅为13.5%［3］。20世纪80年代末，慕尼黑大学的学者又率先尝试体外震波碎石治疗胆囊结石，相关经验相继在《新英格兰医学杂志》发表，似乎又为胆囊结石的非手术治疗带来了希望［4-5］。然而，因治疗后结石残留及复发率较高、需长期口服利胆药物维持，该技术未能成为主流［6］。1987年，Mouret完成第1例腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）并迅速普及推广，其安全性及有效性得到临床试验的广泛认可，尤其因创伤小、恢复快等特点，LC逐渐被公认为胆囊结石的金标准术式［7］。 长期以来，仅去除结石、不切除胆囊是无数病人的美好愿望。药物溶石、震波碎石莫不如此，但均因治疗效果不确切，渐渐被历史淘汰。然而，近年来，保胆取石的术式在某些医院颇为流行，吸引了许多病人笔者认为，应当从科学证据出发，客观评价这一术式。 1 保胆取石术式的形成、发展和探索 首先，保胆取石是一项有着300余年历史的古老术式，远比胆囊切除术历史久远。在1882年Langenbuch完成胆囊切除之时，英国著名的外科先驱Lawson Tait作为胆囊切开取石的引领者，就曾对其竭力反对［8］。历经近30年的争议，1911年，Mayo［9］在JAMA杂志系统论述了胆囊结石的诊断与治疗，并指出胆囊结石可引发癌变，此后，开腹胆囊切除逐渐成为胆囊结石治疗的主流术式。然而，胆囊切开取石仍有同时开展。据统计，从1952—1988年间，共有23项研究纳入2053例病人行开腹胆囊切开取石，总体结石复发率约为34.6%，但由于随访数据不全，无法确定复发的具体时限［10］。 20世纪80年代中期，英国泌尿外科医生Wickham率先开展了经皮肾镜治疗肾结石的技术，并首次提出了“最少侵袭手术（minimally invasive surgery，MIS）”的概念［11］。在此时代背景下，有学者在思索是否能使用经皮肾镜类似的技术来处理胆囊结石。1985年，日本和美国医生几乎同时报道了经皮穿刺入路胆囊造口取石的病例，均为一期建立胆囊穿刺通道，二期进行取石［12-13］。1986年，Wickham和消化外科医生Russell合作，首次使用经皮肾镜等器械为胆囊结石病人一期行经皮穿刺造口取石。1988年，该团队总结了7例病人治疗经验，发表于British Medical Journal杂志［10］。 IDEAL（Idea，Development，Exploration，Assessment，and Long-term follow up）框架是目前全球应用最为广泛的外科创新技术评价方法。它将外科技术的发展分为4个阶段：（1）思路形成阶段。（2a）发展阶段；（2b）探索阶段。（3）评估解读。（4）长期随访阶段［14］。以此为标准，上述阶段可归为保胆取石思路形成的第一阶段。 1989年，英国广播公司（BBC）的科普纪录片“Keyhole Surgery”对Wickham的团队进行了采访报道［15］，一度引发了风潮，更多的医学中心投身其中，内镜保胆取石也进入了发展（2a）和探索（2b）阶段。梅奥医院、贝勒医学院、华盛顿大学医学院等相继报道了内镜保胆取石的经验［16-18］。British Medical Journal、Gut等也频频报道相关研究结果［19-20］，取石器械和设备被不断研发。我国于1992年引进并开展此技术［21］。 2 保胆取石的长期随访及评价 随着技术推广，内镜保胆取石技术进入了评估解读和长期随访阶段（phase 3~4），术后的结石复发问题也逐渐引起关注。英国Middlesex医院（即Wickham所在医院）的Donald等［22］报道了100例保胆取石病人，平均随访时间为26个月（3~50个月），总体结石复发率为31%。1994年，宾夕法尼亚大学McDermott 等［23］报告了 32 例病人行内镜保胆取石，23例随访1年以上，16%症状复发，22%结石复发。1999年，Frimberger等［24］报告了66例腹腔镜保胆取石术，其中对50例随访1~5年，10例（20%）复发。2007年，原中国人民解放军309医院报道了439例内镜保胆取石的病人，随访10年，182例（41.5%）结石复发［25］。 几乎在同一时期，LC治疗胆囊结石在更大范围内得到推广普及。1995年，9年前曾参与完成首例内镜保胆取石的Russell医生在参编的一本专著中这样写道：“经皮内镜保胆取石的复发率不确定，相比于LC，在胆囊结石治疗中地位微弱”。多年以后，有研究者对几位内镜保胆取石先驱进行了跟踪报道并回顾了他们的研究历程，发现他们多年以后均已放弃保胆相关研究，投向新的领域［15］。2015年，《新英格兰医学杂志》发表了胆囊良性疾病的外科治疗策略的综述，对保胆取石只字未提［7］。在胆囊结石诊治相关的权威临床指南，如欧洲肝病学会指南、东京TG18指南等，对保胆取石均未提及［26-27］。然而，有趣的是，30年前在国外兴起并被逐渐淘汰的技术，现在成了我国一些机构颇为流行的胆囊结石治疗方案，部分医生利用新一代的内镜及腹腔镜装备、器械进行保胆取石，大有欲与LC技术分庭抗礼之势。 3 我国内镜保胆取石现状及研究分析 3.1 我国内镜保胆取石现状 2010年，王惠群等［21］分析了截至2009年发表的53篇内镜保胆取石的中文文献，展示了保胆取石临床应用的基本分布状况。该组文献中，12篇来自7所省部级医院，报道了1620例病人；33篇来自14所地市级医院，包含了1968例病人；8篇来自县区级医院，涉及866例病人。由此可见，内镜保胆取石技术是以地市、县区级基层医院开展为主。笔者在论文标题中以“保胆取石”为关键词检索了中国知网2010—2021年间文献，数量达1430篇，发表单位仍以基层医院为主。与之相比，在论文标题中以“cholecystolithotomy”和“gallbladder-preserving”为关键词检索Pubmed数据库，2010—2021年间仅有31篇文献，其中23篇来自我国。 保胆取石由国外学者首创并逐渐抛弃，但在引入我国后却得以“发扬光大”，这一巨大反差值得关注与思考。 3.2 我国保胆取石认知及技术缺陷总体分析 重新审视保胆取石的相关文献，笔者发现有诸多问题值得进一步商榷，主要包括以下几个方面：（1）相关医生及媒体对保胆取石的宣传和解读有失偏颇。（2）保胆取石的病人选择及手术操作的合理性存疑。（3）保胆取石相关临床论文的规范性、科学性欠妥非个别现象。（4）保胆取石术后长期随访数据仍然匮乏，对继发癌变的问题认识不足。 首先，我国病人和家属对“微创”概念存在普遍的认知“偏离”。“微创”一词是Wickham提出的“minimally invasive surgery”一词的翻译，现有中文电子文献数据库中最早提及“微创”一词来源于一篇关于经胆囊镜取石的译文［28］。笔者认为，该词的确切含义应是“最少侵袭手术”，将其翻译为“微创”，多年来已造成病人甚至业界对相应创伤范围和程度的误解与曲解。笔者曾对就诊的病人及家属进行调查，许多人认为“微创”就是基本无创或创伤极小，导致了概念认知的极大偏倚。以此推论，LC是“微创”，那么保胆取石就接近“无创”了。更令人担忧的是，以保胆取石为由头在网络媒体上的诸多推介，客观存在误导胆石病合理治疗的状况。至于许多宣传资料里经常提及黄志强院士支持保胆取石的说辞，源于其给2007年“全国首届内镜微创保胆取石学术大会”的题词：要重视胆囊功能的探索和研究，应用高科技新技术探索胆囊结石和胆囊息肉的治疗。黄志强院士这句鼓励研究胆囊功能的题词显然被曲解、乱用了。此外，还有人利用“胆”作为六腑之一的中医概念，为保胆取石站台［29］。中医理论有着几千年的积淀支撑，中医体系内“胆”的概念绝非胆囊这一解剖结构所能涵盖，以“六腑”理论为该术式寻找历史依据不仅有生搬硬套的嫌疑，还可能干扰国际学术界对中医理论的正确认知。 其次，保胆取石绝不可能做到所谓的“无创”。镜下取石操作可能造成胆囊黏膜损伤，部分病例还须撕开或切开黏膜取石，胆囊亦需建立创口并缝合，这些局部创伤、炎症渗液及瘢痕会不会成为结石复发甚至癌变的始动因素？在取石、碎石过程中存在结石碎片进入胆总管的风险，即使胆道镜可以进行进一步检查和清理，但手术的复杂性明显增加，对器械也有更多的要求。与LC相比，行保胆取石的病人需同样面临全身麻醉和手术的相关风险（胆囊穿孔、感染、胆漏、切口并发症等）。此外，尚无研究结果证明，取出结石后，胆囊的炎症过程及结果可以逆转。近年来已出现保胆取石后胆囊癌变的事实，必须予以重视。 再者，保胆取石手术的病例选择尚缺乏科学性较强的证据。长期以来，无症状胆囊结石应如何处理存在较大争议。2016年的欧洲肝病学会指南中指出，整体而言，无症状胆囊结石人群随访20年，80%的病人可仍无症状表现，每年出现症状的比例为1%～4%，因此不推荐行预防性胆囊切除术，定期随访复查即可［26］。目前，通常仅建议具有明确高危癌变因素的无症状胆囊结石病人（如瓷化胆囊、胆囊结石直径＞3 cm等）切除胆囊。然而，临床实践中经常会遇到部分普通胆囊结石病人，长年无主观不适，饮食起居正常，但一旦出现临床症状便诊断为胆囊癌晚期，使对无症状胆囊结石仅需随访观察的策略遭受严重质疑。可见，如何处理无症状胆囊结石仍有许多科学问题需要回答。保胆取石常用于无症状胆囊结石治疗，既不符合现有指南，也未对避免或减少胆囊炎、胆囊结石严重后期病症提供可验证的依据。 胆囊功能正常经常被内镜保胆取石者视为病人选择的依据之一，但何为胆囊功能正常并无权威、规范的定义。2010年的一项综述分析了53篇保胆取石中文临床研究，对提及要求胆囊功能正常的文献进行分析：5篇仅表述“胆囊功能正常”，9篇表述“口服胆囊造影显示胆囊浓缩功能良好”，15篇表述“收缩试验证实胆囊收缩功能良好”。对何谓“良好”普遍缺乏量化标准，脂肪餐后胆囊收缩程度标准不明确、不统一［21］。由于国外已基本淘汰保胆取石，胆囊放射性显像等功能检查仅用于约20%的常规检查无法明确诊断的病人，对于其准确性（敏感度、特异度）难以科学评价［7］。 在我国保胆取石相关的临床共识中，保留胆囊的相对适应证包括：（1）急性、亚急性期胆囊炎合并胆囊结石。（2）胆囊充满型结石。（3）白胆汁、胆囊萎缩。（4）胆囊壁间结石。（5）胆囊腔内分隔［30］。黄志强院士曾指出：“一个功能丧失的胆囊，类似于一个装满石子、污泥的盲袋，一个不时发生感染的盲袋，一个纤维增厚、丧失功能、流通不畅的淤塞湖，这样的胆囊该不该保留？不该！”作为医学常识，一个萎缩的胆囊、一个充满结石的胆囊，难道会是一个功能正常的胆囊？如果理念与标准已偏离正轨，具体操作岂能不谬以千里？ 此外，无论是保胆取石术中还是术后，胆囊癌变的问题往往被忽视或低估。由于仅取石不切除胆囊，术后无法获取胆囊病理，即使胆囊已发生癌变也无法检出。作为保胆取石的倡导者，北京某医院就曾报道过5例与该手术相关的隐匿性胆囊癌［31］。真实世界中，究竟有多少病人在手术时已发生癌变尚不得而知。打开癌变的胆囊进行取石，无异于是在进行医源性的癌细胞播散，出现腹腔种植转移等灾难性后果便不难理解。其实，早在1904年，Lancet杂志就报道了胆囊切开取石之后发生胆囊癌变的病案［32］。1990年，加拿大So等［33］报道了3例分别于保胆取石术后4年、11年和72年发生胆囊癌的病人。此外，国外还有体外震波碎石术后22年发生胆囊癌变的病例报道［34］。在国内，从顶尖的三甲医院、基层医疗机构到笔者所在医院均有保胆取石后继发胆囊癌的病例［35-36］。文献提示，保胆术后癌变的病人绝非罕见；然而，在现有的中文文献资料中，由于随访资料严重缺失或部分研究者刻意回避此问题，导致无法对保胆取石之后的胆囊癌变发生率进行统计评价。“保胆后癌变风险和人群差异无统计学意义”的口号尚无法证伪，保胆实践者们应当使用科学证据对此予以解答。目前认为，胆囊癌变主要与胆囊慢性炎症和胆胰管合流异常有关，它是随着年龄增长而发生的一系列分子事件相互作用的结果［37］。单纯取尽结石既无法去除基因、代谢、解剖等相关危险因素，也难以评价是否去除了胆囊癌变的潜在环境。 3.3 我国保胆取石研究质量亟待提升 真实、科学、规范、严格的研究设计是临床研究的基石。然而，回顾保胆取石的大部分文献，很难判定其数据是否真实、统计是否合理、结论是否可信。上述分析了53篇保胆取石中文文献的综述显示，其中无一项前瞻性研究，23篇为非核心期刊，有16篇所谓的“对比”研究随机分组概念含糊，甚至文章内容雷同、数据接近。在随访资料中，仅2篇报道了随访率，但失访率极高；普遍随访时间短：最短2~8周，鲜有随访＞5~10年的报道；随访方法不严谨：以电话问病人的情况居多，无确切的B超结果；随访结局指标不完善：绝大多数仅评估结石复发，鲜有涉及症状改善、远期癌变等内容。此外，统计学上更是错误百出，随访截止时间和失访比例没有描述，根本无法得出准确的复发率［21］。近年来，国内有机构发布了多部内镜微创保胆手术指南及共识，却从未对临床证据进行任何评价［30，38］，事实上距其自诩的国际认证标准相去甚远［39］。 在此，笔者以两篇代表性的文献为例，探讨保胆取石研究设计方面存在的问题。第一篇是近30年来为数不多的发表于国内权威外科学期刊的论文［40］。作者提供的临床资料仅有性别和年龄，未涉及其他重要因素的描述（如家族史、结石特征、代谢性疾病等），尤其是胆囊结石的特征未见描述（大结石？小结石？泥沙样结石？单发？多发？）。文中将结石复发率作为单一的结局指标，却没有定义何谓结石复发。既未评估术后是否有结石残留、提供基线数据，也未说明术后复发的判定是靠准确的影像学检查还是粗略的电话问询。此外，作者声称随访了15年，但其数据显示在术后3年时已有约一半的病人失访，其15年的真实随访率仅为0.52%，很难想象在极高失访率的情况下得到的复发率是否可信。文中也未回答与病人密切相关的3个基本问题：临床症状有无改善？有多少病人最终切除胆囊？有多少病人继发癌变？一项没有对照组的单臂研究，一项基本临床资料只有病人性别、年龄的研究，一项结局指标不探讨症状改善、再次切除胆囊及癌变情况的研究，一项失访率极高、不探讨混杂因素的研究，一项方法学缺陷明显的研究，能成为保胆取石的循证医学证据吗？ 再看另外一篇近期发表于SCI杂志的论文，算是我国内镜保胆取石者近年来发表的最好成果［41］。查阅国内的临床试验注册网站，发现该研究是在2018年底进行的补注册，医院伦理委员会的批准栏为空白，这到底算不算是作者声称的“prospective”（前瞻性）研究？对合并糖尿病、肥胖及胆囊结石家族史的人群（该研究均有纳入）实施保胆术式是否符合伦理规范？研究纳入了有症状的216例胆囊结石病人，但根据表格数据，仅25例有胆囊炎发作病史，不知作者所表述的症状是何表现，对此并未详细说明。并且，216例病人，随访10年共有20例（9.3%）结石复发，且20例结石复发均发生于术后2年内，剩余的8年间无一例胆囊结石复发病人，文章对此特殊现象未进行合理解释，也未提供如何减少结石复发的长期循证策略（仅术后1年内口服熊去氧胆酸）。作者在临床试验中心的注册方案中提及“排除资料不全者”，那么216例病人100%的随访率，会不会是排除了失访的资料不全者之后的结论？遗憾的是，作者并未绘制规范的生存曲线，各时间节点的随访人数未予提供。文中指出100%的病人在术后随访时都完成了胆囊功能试验，但仅术后6个月的单次检查是否足以评估胆囊功能的变化尚存疑惑，且有32例（14.8%）病人术前胆囊收缩功能试验并非完全正常（胆囊排空指数为30%～50%），不知这32例病人恢复情况如何。此外，作者亦未说明该组有无发生胆囊癌变的病例。 基于“保胆取石”病人翔实的临床数据进行严格的长期随访值得称许，但以这两篇论文为代表，可以看出方法学缺陷、数据缺失偏差、统计学错误在保胆取石的文章中并非个别现象。这也导致所谓的大样本研究在方法学上不够严谨，这样的研究结论也易对广大病人群体甚至同行带来认知偏差。笔者赞同基于循证医学理念对“保胆取石”的临床研究进行严格的系统评价，但是否可以进行数据合并与Meta分析，是否可以基于这些结论进一步制订临床指南，值得商榷。 3.4 保胆取石忽视了复杂多样的成石“温床” 100多年前，Langenbuch在认知落后的年代，提出了朴素的“温床”学说：胆囊不仅含有结石，还能生长结石。现如今，这一假说被进一步证实和细化。从局部来看，“温床”可视为胆囊结石形成的复杂生化、免疫和动力环境。胆囊黏膜层及胆汁中的黏蛋白（mucin）及黏蛋白凝胶（mucin gel）不仅是促进胆固醇成核、结晶的重要因子，还是结晶沉积的温床［42-43］。胆囊结石的形成受到一系列激素的影响，如缓激肽、胆囊收缩素等［44-45］。近期有研究指出，胆泥中含有的中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs），即中性粒细胞坏死或者凋亡后形成的特殊结构，是促进结石形成的重要原因［46］。从整体来看，“温床”可视为胆囊结石病人本身的致病基因、代谢异常、饮食习惯等。现已公认胆囊结石是有明确的家族倾向及易感基因，高发于合并胆固醇代谢异常等代谢性疾病的病人中［47］。内镜保胆取石仅仅去除肉眼可见的结石，却无法改变胆道系统及胆囊的流体力学特征和诸多促成石因素，纵然技术无限完美，其实并未祛除成石的根源。 如今，内镜保胆取石术式在国内仍有市场，可能会误导大众盲目遵循情感偏好而非科学证据选择治疗方式，为其“照镜子、正衣冠”迫在眉睫。对于这一项疗效不确切、适应证和禁忌证不明确的有创全麻手术，亟需在医院管理部门监督下，进行严格的临床研究管理和数据库管理；在医疗协会及医政机构监管下，进一步规范行业标准，明确开展资质，让医患双方理性、慎重选择［48］。LC作为胆囊良性病变外科治疗标准术式，尽管其手术风险和并发症仍需谨慎、客观面对，但整体来看，LC仍是符合医疗原则和科学规范的首选措施。在胆囊结石病的面前，没有外科医生是胜利者，手术治疗终究只是无奈之举。预防是最好的治疗，胆石成因、炎癌转变等研究仍具有重要的现实意义。医务人员的任务不是天下无胆，更不只是见石取石，而是让胆不成石。面向未来，成石机制、胆囊功能评价、建立结石预防体系三大难题仍有待广大同道探索解决。

在2018年，肝癌的总体发病率位居恶性肿瘤排名第六，死亡率位居第四，发生在东亚及非洲沙哈拉区域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黄曲霉素B污染所引发。在欧美日发达国家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引发肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治疗手段包括：外科手术切除，肝移植，射频消融，经肝动脉栓塞化疗，全身性治疗。大多数进展期肝癌患者因肿瘤分期需要接受全身性治疗。全身性治疗药物包括作用于细胞脱氧核糖核酸(DNA)结构的细胞毒性化疗药物和靶向治疗药物。 2007年索拉非尼成为第1个治疗进展期肝癌有效的靶向药物，此后靶向药物治疗进展期肝癌的作用逐渐获得认可。根据作用靶点的不同，靶向药物分为：抑制癌基因和促癌信号激活的肿瘤靶向药物，如索拉非尼；以调控宿主肿瘤免疫应答功能加强肿瘤抗原反应、促进T细胞浸润杀伤的免疫靶向药物，如免疫检查点抑制剂。靶向药物的治疗开创了进展期肝癌的治疗新理念，为延长进展期肝癌患者生存和改善治疗效果带来新希望。本文对近年来靶向药物治疗肝癌的进展进行总结。 一、肝癌发生分子机制及信号通路 通过对临床肝癌组织的全基因组测序发现，肝癌发生的主要信号通路包括：端粒酶逆转录酶(TERT)启动子信号通路，Wnt/β-catenin信号通路，P53信号通路，氧化应激信号通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信号通路以及组蛋白甲基化和染色质重建的表观遗传学修饰突变。 最常见突变基因包括TERT启动子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(KEAP1),表皮生长因子受体(EGFR)，血管内皮生长因子受体(VEGFR)等基因。这些基因及所在信号通路参与了细胞稳态维持、周期调控以及衰老死亡的过程。TERT突变通过影响OTX2表达诱导EGFR表达，调节核因子κB(NF-κB)，通过ATR稳定ETV1调控P53缺乏细胞的增殖。KEAP1通过与核因子E2相关因子-2(NRF2)基因参与氧化应激反应，当发生突变后抑制氧自由基的损伤，促进肝癌的生长。VEGF在血管生成、内皮细胞增殖、细胞迁徙中发挥重要作用，促进肝癌细胞发生和进展。这些信号通路的突变或持续性激活，还可影响肿瘤细胞与周围微环境的互动方式。例如当肿瘤细胞高表达程序性死亡受体-配体1(PD-L1)分子时，可结合淋巴细胞表面受体，引发机体对肿瘤的免疫耐受。这些肝癌病理进程中特异性分子改变构成了靶向药物的设计基础。 (一)肿瘤靶向药物 1．血管生成抑制剂： 药物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和RET为作用位点。 (1)索拉非尼：2007年SHARP试验证明索拉非尼较对照组延长了肝癌患者的生存时间，实现了进展期肝癌的治疗突破。在2009年亚洲人群为主体的乙肝相关性进展期肝癌的3期临床试验中索拉非尼同样有效。这两项研究中，不同病理特征的进展期肝癌患者均可从索拉非尼中获益。在SPACE研究和索拉非尼联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)的平行对照试验中，巴塞罗那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未获得生存获益。 2014年进行的索拉非尼与钇90树脂微球肝癌内照射3期临床试验(SARAH)中，使用索拉非尼的患者与使用钇90内照射组作用相当。在与外科切除或者消融结合的序贯性治疗3期临床试验(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的无病生存率。在TACE联合外照射与索拉非尼治疗进展期肝癌(STAT)试验中，TACE联合外照射治疗发生大血管转移的肝癌患者在无病生存时间、总体生存时间方面显著优于单独使用索拉非尼。 (2)仑伐替尼：仑伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制剂，与索拉非尼共同构成了进展期肝癌的一线用药。在仑伐替尼2期临床试验中，80%的患者出现肿瘤体积缩小，34%的患者改良实体瘤疗效评估标准(mRECIST)证实有效。在不可切除的进展期肝癌患者3期随机临床试验中，仑伐替尼可以提升次要终点疗效，延长中位无进展时间、提升客观缓解率(ORR )等指标，而在改善总体生存时间上与索拉非尼效果相当。目前正在进行的3期临床试验包括仑伐替尼与TACE联合应用于预防进展期肝癌复发(NCT03838796)，仑伐替尼与索拉非尼经肝动脉化疗治疗进展期肝癌(NCT03775395)。仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌2期临床试验(NCT03713593)也正在进行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼结构与索拉非尼相近，具有更强的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期临床试验中，对索拉非尼治疗期间肿瘤仍继续发展的肝癌患者，瑞戈非尼将总体生存时间由7.8个月延长至10.6个月，提升了次要终点疗效，延长了中位疾病无进展时间，ORR亦明显高于安慰剂组。作为二线肝癌靶向药物，其他一线全身性治疗后序惯使用索拉非尼与瑞戈非尼治疗进展期肝癌的3期临床试验(NCT03644511)，瑞戈非尼在大规模进展期肝癌患者应用的临床试验(NCT03289273)以及瑞戈非尼联合帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌的2期临床试验(NCT03347292)正在进行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是应用于进展期肝癌的针对TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制剂。CELESTIAL3期临床试验中，卡博替尼延长索拉非尼治疗无效的进展期肝癌患者的生存时间从8.0个月延长至10.2个月，中位无进展生存时间则由1.9个月延长至5.2个月，ORR由不到1%提升至4%。针对先期全身性治疗无效的进展期肝癌患者的2期治疗研究正在日本进行(NCT03586973)。卡博替尼联合阿特朱单抗与索拉非尼治疗进展期肝癌的3期临床试验(COSMIC-312，NCT03755791)，那武单抗联合索拉非尼或卡博替尼治疗进展期肝癌患者的1、2期临床试验(CheckMate040，NCT01658878)目前正在进行。 (5)雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是IgG 1型VEGFR2的单克隆抗体拮抗剂，REACH3期临床试验中，BCLC B和C级无法进行肝切除的进展期肝癌患者，索拉非尼治疗疾病进展序贯使用雷莫芦单抗与对照安慰剂相比较中位生存时间分别为9.2个月和7.6个月，生存期的延长差异无统计学意义。2017年在日本患者中进行的REACH试验显示使用雷莫芦单抗患者的中位生存时间由8个月提升到12.9个月，中位肿瘤无进展期时间由1.7个月提升至4.1个月，ORR由2%提升至11%。 在另一项关于REACH临床研究的分析中，Child-Pugh分级5～6分的患者，血浆AFP高于400 ng/ml时，中位生存周期可以在使用雷莫芦单抗时显著获益。研究表明AFP水平与微血管浸润和VEGFA表达水平正性相关，基于此种原因可能导致雷莫芦单抗在AFP超过400 ng/ml的患者中具有更好的疗效。目前高表达AFP患者使用索拉非尼疾病进展后序贯使用雷莫芦单抗联合支持治疗的3期临床试验(NCT02435433)正在进行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制剂的双重功效。在与索拉非尼治疗对进展期肝癌患者疗效比较的3期临床试验中(BRISK FL)，使用布立尼布与索拉非尼的中位生存期分别为9.5个月和9.9个月，至肿瘤进展期(TTP)分别为4.2个月和4.1个月。在索拉非尼治疗失败的进展期肝癌患者使用布立尼布联合TACE治疗(BRISK PS)，使用组的中位生存时间是9.4个月，而对照组是8.2个月，并无显著性差异，在TTP时间方面，分别为4.2个月和2.7个月。在联合TACE治疗进展期肝癌的3期临床试验(BRISK TA，NCT00908752)和在中国进展期肝癌患者中进行的布立尼布2期临床试验(NCT03516071)正在进行中。 2．增殖代谢抑制剂： (1)成纤维细胞生长因子(FGF)通路抑制剂：FGF家族既是肝脏细胞重要表达结构，也是肿瘤生长过程中重要的作用位点。在肝脏肿瘤，FGF19结合FGFR4后被认为参与了肿瘤的发生过程，是肝癌发生的重要机制。FGF19/FGFR4激活参与了肝癌细胞对索拉非尼的耐药性作用。目前针对FGFR4位点的抑制药物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期临床试验目前正在进行中，目前尚无明确临床效果结论。 (2)c-MET抑制剂：MET是FGF的受体酪氨酸激酶，在正常肝脏细胞和肝癌的生长中发挥着重要的作用。Tivantinib是针对MET的小分子抑制剂，在2013年完成的针对c-MET高表达的进展期肝癌患者2期临床试验中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4个月延长至2.7个月。在2018年完成的治疗进展期肝癌的三期临床试验(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期为8.4个月，相对于对照组9.1个月未明显提升临床生存效果。在进展期肝癌的疗效试验(NCT02029157)以及和PD-L1抗体的联合应用试验(NCT02795429)正在进行中。 (3)mTOR抑制剂：mTOR是参与肝癌进程中信号通路多个酪氨酸激酶的下游作用位点。在以索拉非尼治疗失败的进展期肝癌患者使用依维莫司治疗的3期临床试验(EVOLVE-1)，治疗组和对照组中位生存期为7.6个月和7.3个月，中位TTP为3.0个月和2.6个月，对生存预后无明显改善作用。依维莫司与帕瑞肽联合应用治疗转移性肝癌2期临床试验(NCT01488487)，依维莫司与TACE联合应用治疗局部不可切除性肝癌2期临床试验(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制剂SF1126联合欧狄沃治疗进展期肝癌临床试验(NCT03059147)目前仍在进行中。 (二)免疫检查点靶向药物 肝癌的免疫逃逸是肿瘤进展的重要原因，目前的机制学说包括：抗原提呈缺陷，效应T细胞功能失调，免疫检查点分子异常，效应T细胞功能异常等。免疫检查点是细胞表面的糖蛋白向T细胞和NK等细胞传递抑制信号，广泛表达于肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，作用于肿瘤免疫耐受过程。目前肿瘤免疫靶向药物中研究的作用位点为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表达于活化T细胞、调节性T细胞(Treg)和DC细胞表面，通过对抗CD28在抗原提呈过程中的作用直接抑制效应T细胞激活，或者通过调节T细胞和DC细胞发育及分化功能对效应T细胞实现间接免疫抑制功能。PD-1是另一种调控T细胞免疫反应的调控蛋白，广泛表达于固有、适应性免疫细胞及间质细胞，PD-L1及PD-L2为PD-1配体，当结合于T细胞表面配体时，阻滞T细胞受体(TCR)和CD28对CD8＋和CD4＋效应T细胞的激活功能，抑制免疫反应。当阻滞PD-1和CTLA-4免疫检查点时，将会增强效应T细胞功能，抑制Treg细胞功能和分化，增强T细胞肿瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制剂： 研究发现CTLA-4抑制剂通过抑制效应T细胞和调节T细胞的作用发挥抗肿瘤作用。在进展期肝癌患者中，药物对肿瘤的部分缓解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位时间为6.48个月。在Tremelimumab联合射频消融或者TACE治疗进展期肝癌的研究中，联合使用Tremelimumab有效地升高肿瘤内CD8＋细胞数目，降低其中丙肝患者的病毒载量。肝切除前伊匹单抗(ipilimumab)与PD-1抑制剂那武单抗(Nivolumab)联合应用治疗肝癌患者的临床试验(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在进行中。 2．PD-1抑制剂： 那武单抗是一种IgG4型PD-1单克隆抗体，在CheckMate 040针对进展期肝癌患者的临床试验研究中，那武单抗治疗组ORR为20%，中位反应时间(DOR)为9.9个月，9个月内生存率为74%。在亚洲既往有索拉非尼治疗历史的肝癌患者中，那武单抗的总体ORR为15%，无肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分别为21%、13%和14%，反应期中位数为9.7个月，生存周期中位数为14.9个月。那武单抗联合索拉非尼治疗无法切除肝癌或者转移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武单抗联合肿瘤局部热消融治疗肝癌临床试验(NCT03939975)正在进行中。 帕博丽珠单抗同属PD-1抑制剂，在使用那武单抗或者帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌患者肿瘤的全球多中心临床研究中，治疗总体反应率为12%，总体控制率为49%，中位TTP为5.5个月，中位生存周期为11个月。帕博丽珠单抗用于治疗索拉非尼失败后肝癌患者(NCT03163992)及联合立体定向放疗治疗进展期肝癌的临床试验(NCT03316872)目前正在进行中。 二、提高靶向疗效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治疗 目前对肝癌的分子机制研究已经揭示了绝大多数在肝癌进程中的驱动突变、染色体突变及信号通路改变。但是肝癌靶向治疗临床试验效果仍然不令人满意。在研究最为深入的肝癌靶向治疗药物中，除近期完成的REACH-2外，对肝癌患者的AFP的表达水平进行分级，分层比较不同AFP间的疗效差异，其他已完成的肿瘤靶向3期临床药物试验中并没有根据患者肿瘤病理靶点特征进行区分组别。在免疫检查点靶向药物使用上，则更多依赖于病理检测对靶向标记点的表达水平评估，进而确定其适应证。 近期一项回顾性研究发现，通过检测肿瘤周围基因表达谱、肿瘤突变负荷、炎性因子可以预测肿瘤抗原反应及T细胞活化，从而更好地预测PD-1和PD-L1抑制适应证和治疗效果。基于患者肿瘤基因序列测序结果选择合适的药物，结合现有疗效评估体系并对治疗前后的基因变化进行监测，将有助提高肝癌的治疗效果。 (二)联合方案治疗 靶向药物治疗过程的耐药反应，一方面来自于药物直接对肿瘤细胞的影响，造成靶点表达水平的下降，另一方面肿瘤细胞可以在初始药物反应基础上激活耐药性机制。由于肿瘤发生及免疫逃逸机制的多样性，针对肿瘤的联合靶向药物或者靶向药物联合其他方案治疗成为可行的方案。 1．免疫靶向药物联合应用： 免疫检查点蛋白PD-1和CTLA-4蛋白调节淋巴细胞与肿瘤细胞间的相互作用。免疫细胞通过结合相应的配体，从而引起肿瘤免疫耐受。在前期的临床研究中发现，联合应用CTLA-4拮抗剂(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗剂(那武单抗)显著改善了转移性黑色素瘤的预后效果，当单独抑制PD-1/PD-L1通路后并没有像预期的那样促进CD8＋T细胞进入肿瘤组织，而同时予以CTLA-4抗体联合阻断B7-CTLA-4时则能够显著增加淋巴结和肿瘤组织内CD8＋T细胞，强化肿瘤免疫反应。 ipilimumab与那武单抗联合应用治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗体)与tremelimumab(CTLA-4抗体)联合应用治疗肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab与tremelimumab联合治疗对比索拉非尼治疗肝癌的Ⅲ期临床试验(NCT03298451)目前正在进行中。 2．免疫靶向药物与肿瘤靶向药物联合应用： 在肝癌的肿瘤微环境中，免疫细胞与肿瘤细胞共同促进了免疫抑制状态。因此将肿瘤靶向抑制剂和免疫检查点抑制剂联合应用以改变肝癌肿瘤微环境的免疫耐受状态。治疗肿瘤主要常用的联合应用方式包括(1)MAPK通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用。在肝癌的临床前期研究中目前亦有多个免疫检查点抑制剂和肿瘤靶向药物的联合应用的Ⅰ期或Ⅱ期临床试验目前正在开展。 三、结论 肿瘤的靶向治疗为肝癌的治疗领域带来了令人振奋的福音，我们回顾了目前在肝癌治疗领域所使用的肿瘤靶向及免疫靶向治疗药物的种类及临床应用情况。肝癌的发病机制是多因素的协同作用，因此治疗的方案也应具有个体化性和多样性，现有的肝癌靶向治疗研究证据为未来肝癌精准治疗提供了更多的可能性。

胆囊炎、胆囊结石是一个常见病、多发病。有一个简单的统计数字，就是在人群当中，它的发生率可以高达10%，在60岁的人（及）60岁以上的人里面可以达到20%。所以它会随着生活水平的改善，它是越来越多的一个情况。 讲到胆囊结石的治疗，我们首先得了解胆囊为什么会长结石？一个好好的人怎么会突然胆囊内长石头了呢？ 根据目前的研究，胆囊结石的发生有几个相关的因素。 第一个是它的结构的因素。我们胆囊有个胆囊管，然后汇合到这个肝总管里面去。这个结构上如果发生变异了、异常了以后的话，它可能胆汁排出就障碍了。然后胆汁容易堆积在胆囊里边，淤积在胆囊里边，然后它会容易沉淀，然后形成结石。一个结构的问题。 第二个是个代谢的问题。其实很多的胆囊结石都是胆固醇相关的问题。为什么生活水平高了容易长胆囊结石呢，就是因为高脂肪高蛋白的摄入多了以后，它（胆汁）排出的也多了，它容易在胆汁里边结晶析出沉淀，然后形成结石。这个代谢的问题。 第三个是个炎症的问题，由于种种原因它可以有胆囊炎。学术上有一句话叫胆囊炎和胆囊结石是互为因果的，就有了结石就会有胆囊炎，那么有了胆囊炎的病人也容易长胆囊结石。比如说一些肝脏不好的人，有肝硬化的病人，他/她的胆囊的功能和炎症是存在的，这种病人也容易长胆囊结石。 还有一个就是一个家族聚集倾向，就是说可能跟遗传性因素相关，就有的家庭里边家属里边，很多人父母兄弟姐妹都长胆结石，这可能是一个遗传相关的因素。这是一个目前了解的一个基本状态。 但是到今天为止，关于胆囊炎胆囊结石的具体形成原因没有结论，所以它是一个很复杂的一个因素。从成石的角度来讲的话，它是一个特别复杂的一个因素。 但是胆囊结石的后果是非常严重的，它会造成一个急性发作。腹痛，肩背部放射（痛）、发烧，它严重的话可以造成胆囊穿孔。胆囊结石有的时候会把这个胆囊壁烂穿掉，跑到肠子里边，跑到胆管里边去，它还可以造成胆源性胰腺炎。慢性的病人可以造成胆囊的萎缩。 最糟糕的是胆囊炎、胆囊结石跟胆囊癌有一个特别密切的相关性。这是我们临床上特别不愿意看到的一个情况，因为胆囊癌的恶性程度极高。所以这里边来讲的话，它又跟胆囊结石有这么密切的相关性。而且我们人群当中胆囊结石的基数又这么大。 还有一个问题就是胆囊癌目前没有早期发现的有效手段，往往病人一来就是晚期的，而且它的治疗效果又很差。这么说吧一个胆囊癌的病人，就算你做了手术，可能做很大的手术，他/她能活多久？没法预判。有的病人大概很短的时间，半年一年两年就结束了，而胆囊结石本身是一个特别容易解决的问题。 如果因为一个理念的偏差造成一个胆囊癌的后果以后，这个是非常遗憾的事情。所以我们特别重视胆囊炎胆囊结石的治疗的理念，最核心的这个点就在这，不要因为一个本来很容易处理的问题，你没有及时处理而导致一个不可收场的结果。 下面来讲的话，我们就谈到胆囊炎胆囊结石到底应该怎么治疗它才合理？ 这里边有两个问题我觉得尤其是社会大众要了解的。一个有问题的胆囊，一个有病的胆囊，一个已经成为病灶的胆囊。从现有的医疗原则来讲，要对它进行一个有效的彻底的一个干预。 现在全世界公认的一个治疗胆囊炎胆囊结石的一个策略就是胆囊切除。因为胆囊切除，你把它的病灶都去掉了，把它的后果这些东西都解决了，而且最大的一个的有利的地方就是你规避了一个将来出现胆囊癌的风险。这里要告诉大家一个数字，就是胆囊癌和胆囊炎、胆囊结石的相关性有多少呢？ 按照文献的报道，大概在90%左右的相关性，就是有90%的胆囊癌，都跟胆囊炎、胆囊结石是相关的。这是很高很高的一个比例。大家一定要了解这个情况，重视它。 那么胆囊切除来讲的话，现在是一个非常常规的一个手术治疗，它总体是安全的。它的这个操作已经程序化流程化了，而且现在就是一些县级的医院，甚至一些乡镇医院也都可以完成这个手术。 而且现在腔镜的发展已经很快了，腹腔镜打几个洞，把胆囊拿掉，就可以解决这个问题了。当然胆囊切除本身不是一点问题都没有的，因为它毕竟是一个手术，手术就可能带来一些手术相关的一些并发症的事情。 比如说会不会出血啊？比如说一些特殊的有结构变异的胆囊，做手术的时候，如果种种原因会不会出现胆管损伤？而且出现胆管损伤以后的话，它的效果就非常非常地麻烦，就是后果就有可能非常麻烦，可能出现黄疸、发烧、疼痛等等一系列的问题。 关于胆管损伤的这个预防和修复，这是一个非常大的话题。我们这里来讲的话呢不太谈它。 这里我要跟大家分享一点我的观点，就是我们国内目前有一部分医生在力主保胆手术，他这个宣传的点非常好，口号非常好：我保留了一个有一个正常的胆囊，帮你石头解决了。 其实这一点来讲的话，在全世界的学术圈子里边是不认可的。这么说吧，全世界200多个国家（或地区），目前只有中国的这一部分的外科医生或者内科医生在鼓动大家保胆取石，而且声势做的非常大。其实这里边是从道理上是没有它的合理性的。 我刚才讲了胆囊结石形成的几个因素。你只是把一个石头拿掉了，你没有改变它的结构，没有改变它的代谢，没有改变它的遗传，也没有改变它的炎症的状态。你就说这个问题解决了，说是我需用药物来预防。这个。。。这有很多，而且它是没有经过这个严格的科学对比，没有这个对比研究的。 保胆取石我给大家讲点历史，它在50年前就开始做了，不是现在才有的。而且中国也做，外国也做。中国和外国当时做的结论都是否定的，保胆取石是不可取的。 我们现在这帮同行们，他给冠了一个新式保胆取石，就是器械方面，但是道理没变。他说我取得更干净了。但是你如果真正见过那个保胆取石来讲的话，你会发现这个取石过程当中对胆囊黏膜造成损伤。然后罗阿氏窦里边的那些残留的那些细渣滓（也没法完全处理）。 它其实还是一个不完全的一个治疗过程。你就说他这个问题解决了吗？所以我觉得这里边来讲的话，大家还是要科学地理性地来看待这个问题。 为什么全世界其他的国家（或地区）都不做保胆取石，只有中国人做？有一个很有意思的现象，在我们国内，这些大的著名的三甲医院都不做保胆取石。这些人都不懂嘛？都不讲科学原则吗？这是一个很简单的一个道理在里面。 我想这里面就是因为什么呢？这些大的医院他不做，就是因为他从道理上从理论上他是说不通的。所以我想我们可能大家要有一些这个基本的医疗常识，一个问题的解决，一定要从根本上去解决它。你同样一个手术的方式，而且做了一个不彻底的手术，不彻底的一个治疗。你就说这个问题解决了，而且是大张旗鼓地说，这个我认为是有问题的。 从我们医疗的环境当中来讲的话，我觉得尤其我们广大的医生同道一定要有一个科学的态度，要有证据的意识，我曾经跟我们国内推广保胆的主要的人物沟通过。 我说你叫你一个年轻医生，从现在开始，用研究的方法来追踪保胆的实际结果，30年。观察3-5年没用的，因为一个胆囊疾病是个良性病，这个人不只活3-5年，他/她可能活30年50年。你说我3-5年没有复发，这个保胆就成立了，不成立。30年。基本可以说话了。但这个事，我们国内的问题，有谁能真正静下心来，30年以后再回答这个问题，因为我刚才讲了50年前这个工作做过了，结论是否定的。 为什么现在这么多的人又被引导到这个道路上来了呢？我个人认为这里边是有非常严重的医疗原则的问题的，我是坚决反对所谓的保胆取石，不管是新式的还是老式的。因为我们也见到过了保胆取石以后病人出现胆囊癌的病例了。 我刚才讲过的胆囊癌是多么可怕。一个外科医生，如果他/她是治疗过胆囊癌的，他/她就知道胆囊癌这个毛病有多么可怕。我们其实不应该光讲比例，这个比例数很小，对一个个体来讲，他/她就是100%。 我们讲现在换位思考。我如果是那个病人，本来我可以很好解决问题，结果发生了一个胆囊癌变了，那你就面临画句号了。谁愿意遇到这样的事？所以我就说我们讲这个什么叫同理心啊，什么叫换位思考？ 我问过我们的医生同道们，我说如果是你的至爱亲朋，你会怎么选择？在你不懂道理的时候，你可能你是无知的。但是你了解这个基本的科学原理以后，你再去这样做，为什么？ 所以我想这个问题，胆囊炎、胆囊结石至少在目前来讲，它的治疗上，外科手术，胆囊切除仍然是全世界公认的一个最基本的原则。而保胆取石并没有它的合理性，也没有证据证明它的科学性。所以这里边来讲的话，我想大家还是要有一个比较清晰的认识，理性地来看待这个问题。

几乎每一次，在我的门诊中，都会有不止一个胆石症或胆囊息肉患者会提出相似的问题，“我能不能做保胆手术”，“为什么大医院都不做保胆手术啊”，“胆囊切了会不会对身体健康不利啊”，而每一次，我都要不厌其烦地解释为什么我不建议做所谓的“保胆手术”。 目前很多患者在来医院之前都会上网搜一搜，结果一定会发现各种所谓的“保胆手术”占据了各种网页头条，还分别冠以“高科技“、”新技术、“新概念”等等，不一而足。另外，报纸、广播等媒体也做了很多“贡献”，这非常迎合常人的心理，对于不懂医学常识而又急于治病的患者则具有相当大的诱惑力。在鱼龙混杂的国内医疗背景下，像北京首都这样的大都市尚能涌现出“张悟本”这样的神医，像“保胆手术”这样的观点更容易被常人所接受了。与之相反，正规大医院的医生似乎就很“out”，不与时俱进，这便有了之前我和患者之间的对话。在这里，我把自己的观点提出来和广大患者朋友分享一下。 1、关于胆囊功能问题的回答： 胆汁由肝脏分泌，贮存在胆囊内，人在进食过程中胆囊收缩，胆汁经由胆道排入肠道，胆囊的主要功能就是储存、浓缩和排出胆汁，就像河流中的一个水库，发挥胆汁中转站的作用。胆囊被切除后，只要肝脏功能正常，胆汁的分泌就仍然正常，只是胆汁会由间断排入肠道转为持续排入肠道；另外，胆总管在胆囊被切除后可代偿性扩张，在一定程度上可部分代偿胆囊功能。因此，胆囊被切除对消化功能影响不大，我们在没有胆囊的情况下可以照常生活。 2、“保胆手术”并不是什么新技术，而是一种古老而且早已被淘汰的手术 胆囊切除术始于1882年，由德国的Langenbuch开展，保胆取石甚至要更早于胆囊切除术，但结石的高复发率及胆囊癌变等并发症使其并没有被现代欧美国家所接受。本人在国外进修期间，在国外教科书、杂志、以及任何一名医生那里都没有看到支持所谓“保胆手术”的相关内容。胆囊切除术在经历上百年的临床实践中，证实其疗效是确切的，相反，所谓的“保胆手术”则很早就被国内外所废除，除非在急诊条件下做的胆囊造瘘术。近几年，国内突然涌动出来的“保胆手术”，其实就是已被淘汰的旧术式，无论再冠之以什么噱头，但从根本上来讲就是“旧瓶装新酒”、“炒冷饭”而已。 3、 胆囊结石形成和复发的病因复杂，非“保胆手术”能够解决 目前认为胆囊结石、胆囊息肉是由于胆汁代谢异常引起的，而高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、脂肪肝、慢性肝炎、药物、女性妊娠等都会引起人体内脂类代谢紊乱，另外不良生活习惯，饮食习惯等都是胆囊疾病在上述人群中高发。胆囊结石、胆囊息肉不仅仅是胆囊自身的问题，而是一种全身性和社会性疾病，理论上不会因为保留了胆囊就不再产生结石或息肉，取石本身也不具备预防胆囊结石形成的道理！这也是为什么所谓“保胆手术”后结石高复发的一个重要原因。对于正常人来讲，应该建立健康的饮食和生活习惯，尤其是年轻人，避免胆囊结石、胆囊息肉的形成更为重要。 4、所谓的“保胆手术”其实做了很多本不该做的手术 如果胆囊大小、形态、功能正常，胆囊结石、胆囊息肉不引起任何症状，在排除胆囊息肉癌变危险后，是完全没必要做手术的，况且在胆囊结石的人群中还有相当大的比例属于“静止性结石”，是一辈子都不需要治疗的；对于症状轻微的患者，也可以使用各种药物来控制症状，保留胆囊的功能，而不是非要冒着风险去接受所谓的“保胆手术”。“保胆手术”大肆宣传的一个危害就是做了很多本不该做的手术，看看所谓“保胆手术”的适应证就知道了，其实这种情况根本不需要治疗。 5、生病的胆囊保留下来会有多大的危害？ 所谓的“保胆手术”有可能带来很大的危害：1）术后胆囊结石残留或复发；2）胆囊癌变。迄今为止，国内外大多数临床研究报道，“保胆取石”术后的结石复发率高达20-40%，这么高的复发率怎么能够被正规医院的医生所接受，一旦复发就意味着“保胆手术”的失败，患者需要承受额外的身体创伤，额外的时间和经济损失，还要经受心理折磨，以及不得不接受的再次手术。我本人就亲自接手治疗至少数十例“保胆手术”后需要再次手术的患者，其中更为可怕的是，部分保留下来的胆囊已经癌变。胆囊癌属于恶性程度非常高的肿瘤，一旦发生会大大缩短生命，已经有确切的证据提示胆囊癌与胆囊结石、慢性胆囊炎密切相关，而那些不加选择就做的所谓“保胆手术”，其实就是埋在身体里的一颗颗“定时炸弹”！这个危险其实很容易被忽视的。因此，我在这里大声疾呼，别再被所谓的“保胆手术”所迷惑了。 6、哪些胆囊疾病一定要尽早做胆囊切除术 我推荐需要接受胆囊切除的人群包括：1）有典型胆囊结石发作临床表现，包括腹痛、发热、消化不良等，辅助检查确定胆囊结石合并胆囊炎，2）充满型胆囊结石或瓷化胆囊者，即使没有症状也应手术，因为恶变几率较高；3）急性化脓性、坏疽性、出血性和穿孔性胆囊炎，胆囊炎症非常严重；4）慢性胆囊炎反复发作，非手术疗法治疗无效，胆囊功能受损；5）单发胆囊息肉，直径超过>1.0cm，基底宽，进行性增大，有血流供应，胆囊壁增厚，癌变机会较高；6）胆囊腺肌症，进行性增大，也有癌变机会。 切除有病变的胆囊能够彻底解决胆囊炎反复发作，继发胆管结石，胆源性胰腺炎，胆囊癌等各种严重并发症，从根本上解决了患者的后顾之忧，收益远远大于风险。而所谓的“保胆手术”即使能够将结石完全取出，但保留了一个生病的胆囊，后果还是比较严重的。再重申一次，所谓的“保胆手术”还把一些本不需要做手术的胆囊结石、胆囊息肉统统做了手术，这对于患者来说是非常不利的。看看所谓的“保胆手术”适应征：1）没有急性发作病史；2）胆囊必须具备有良好的收缩功能；3）上腹部没有开腹手术史；4）胆囊内胆汁透声良好、胆囊粘膜光滑；5）结石或息肉（基底面不超过0.5）为单个；6）病人还必须有“保胆”失败再切除胆囊的心理准备！其实这种情况多数病人连药物都不需要服用，更何况手术呢！ 7、如何正确认识胆囊切除的并发症 任何手术都有风险，胆囊切除术出现并发症的其实多因为胆囊炎症较重，局部解剖结构不清楚导致的，因此一旦患有胆囊疾病，即使没有症状，我们也是建议定期复查和饮食控制的，有症状的则更应该严格控制饮食，同时开始药物治疗，对于需要手术者则尽早手术以减少术后并发症的发生。那些因为胆囊切除术有可能出现并发症而拒绝手术，甚至将其归为胆囊切除术存在弊端的观点显然是错误的。 总之，我的观点是，不做不必要的手术，但一旦需要手术，则一定选择正规手术方式。说的更确切一些，所谓的“保胆手术”弊大于利。

原发性肝癌（PLC）是指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，因其起病隐匿、进展迅速、恶性程度高、治疗难度大等特点，给社会带来沉重医疗负担［1］。国家卫生和计划生育委员会在2017年6月发布《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》［2］，提出符合中国国情的肝癌分期，并在诊断和治疗方面提出推荐性意见，具有重要的现实意义。随着国内外对PLC研究的不断深入，高级别循证医学证据的不断出现，国家卫生健康委员会修订颁布《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［3］。现就新版规范的更新部分进行解读。 1 强调对病毒性肝炎患者进行全程抗病毒治疗 我国肝硬化和肝细胞癌（HCC）患者中，由HBV所致者分别为77%和84%［4］；慢性HCV感染者中，肝硬化失代偿的年发生率为3%~4%，HCC的年发生率为2%~4%［5］。鉴于病毒性肝炎对HCC进展的重要影响，新版规范将抗病毒治疗细化规定到外科治疗术前、术后及非手术治疗等各个方面，认为抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。具体包括：（1）肝切除术前，高HBV DNA载量，且ALT>2倍正常值上限，应先给予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后再行手术切除；高HBV DNA载量，但肝功能未见明显异常，可尽快手术同时给予有效的抗病毒治疗。值得注意的是，这与2019年《慢性乙型肝炎防治指南》［4］提出“对于HBV相关HCC患者，若HBsAg阳性则进行抗病毒治疗”的建议并不矛盾，此建议是针对HBV相关HCC患者进行抗病毒治疗的总则，与手术时机的选择、HBV DNA载量高低、肝功能是否异常等条件无关，而新版规范在肝切除术前的抗病毒规定，其重点在于根据肝功能的情况选择手术时机，即在均需要抗病毒治疗的情况下，若肝功能正常可尽快手术，若肝功能异常，应保肝治疗后择期手术。（2）肝切除术后，以减少复发为主要目标，术后使用核苷（酸）类似物抗HBV治疗和干扰素α等有抑制复发、延长生存的作用。（3）经肝动脉化疗栓塞术（TACE），HBV DNA载量影响TACE的远期疗效［6］，对有HBV、HCV感染背景肝癌患者在TACE治疗同时应积极抗病毒治疗。 2 多种影像学技术的进展在诊断评估方面增效 随着医学影像学的不断发展，新版规范增加、补充了超声联合应用、普美显（钆塞酸二钠注射液，Gd-EOB-DTPA）MRI检查的影像学特点、正电子发射计算机断层磁共振成像（PET/MRI）等内容，对于肝癌诊断、术中定位、术后评估等方面起到重要作用。 超声是最常用的肝脏影像学检查方法，新版规范补充了多种超声技术的进展，强调应实现综合应用。 CT和MRI是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法，新版规范对比了CT和MRI的能力，明确指出MRI在诊断直径≤2.0 cm肝癌方面以及评价肝癌是否侵犯周围组织及转移方面优于动态增强CT，为临床影像学技术的选择提供指导。基于近年来普美显增强MRI检查在对小结节、肝癌检出及鉴别诊断方面体现出的重要价值［7-8］，新版规范明确提出其影像学特点，即：肝肿瘤动脉期明显强化，门静脉期强化低于肝实质，肝胆特异期常呈明显低信号，5%~12%分化较好的小肝癌，肝胆特异期可呈吸收对比剂的稍高信号，为临床诊断提供重要参考。 PET/MRI检查作为新型技术，旨在利用MRI固有的优势，包括增加软组织对比度和减少电离辐射暴露［9］，可同时获得疾病解剖与功能信息，提高肝癌诊断的灵敏度。但在临床选择时，需考虑其成本、操作复杂性、核医学相关专业解读等问题［10］。 3 非药物治疗手段适应证、禁忌证、并发症等方面的更新 外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段。新版规范在肝切除术术前评估中指出，精确地评价门静脉高压的程度有助于筛选适合手术切除的患者。对吲哚菁绿15 min储留率（ICG-R15）的适用范围进行明确，实施手术切除的必要条件由2017年的肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15＜20%~30%修订为肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15＜30%。对肝切除术的术后判断标准进行修订，术后影像学检查时间由2个月缩短为1~2个月，并指出血清AFP下降速度可早期预测手术切除的彻底性。 新版规范指出活体肝移植治疗肝癌的适应证可尝试进一步扩大，但活体肝移植治疗肝癌较传统供体术后肿瘤复发率可能升高、生存率无明显优势，需谨慎评估。此外，首次提出肝移植术后肿瘤复发的解决方案，即在多学科诊疗的基础上，采取包括变更免疫抑制方案、再次手术切除、TACE、局部消融治疗、放射治疗、系统治疗等综合治疗手段，可延长生存期。 新版规范结合2017年提出的中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC），明确局部消融的适应证，即适用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌（单个肿瘤、直径≤5 cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3 cm），并指出不推荐消融根治性治疗的患者，应给予索拉非尼术后辅助治疗。对于常用消融方式射频消融，基于新的证据［11-13］提出对于单个直径≤2 cm肝癌，其疗效类似或高于手术切除，特别是位于中央型的肝癌，而且对于不能手术切除的早期肝癌患者，应推荐射频消融作为不适合手术的早期肝癌的一线治疗。对直径＞5 cm的病灶推荐TACE+消融联合治疗，效果优于单纯的消融治疗［14］，对临床治疗方案的选择具有重要意义。 TACE被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一，新版规范补充其并发症，包括急性肝肾功能损害、消化道出血、胆囊炎和胆囊穿孔、肝脓肿和胆汁瘤形成、栓塞剂异位栓塞（包括碘化油肺和脑栓塞、消化道穿孔、脊髓损伤、膈肌损伤等），提示治疗后需密切观察与防护。 对于外放射治疗，新版规范明确外放射治疗的禁忌证，肝癌患者如肝内病灶弥散分布或CNLC Ⅳ期者，不建议行外放射治疗；同时指出放射性肝病为外放射治疗的主要并发症，应进行鉴别及分型诊断。对于内放射治疗，新版规范补充氯化锶（89Sr）发射出β射线，可用于靶向治疗肝癌骨转移病灶［15］，这使得放射治疗有了更广的应用范围。 值得一提的是，新版规范对肝癌破裂的治疗提出具体治疗方案。指出在最初抢救成功后，应充分评估患者血流动力学、肝功能、全身情况以及肿瘤是否可切除，制订个体化治疗方案：（1）对于肝肿瘤可切除、肝脏储备功能良好、血流动力学稳定的患者，首选手术切除；（2）对于肝脏储备功能差，血流动力学不稳定、无手术条件的患者，可选择肝动脉栓塞；（3）受急诊条件限制，肝功能及肝肿瘤情况无法充分评估，可先行肝动脉栓塞，结合后续评估再选择相应治疗方案，若能行二期手术切除可获得显著的生存获益。 4 姑息一线和二线系统治疗方案的提出新版规范在2017年规范的基础上，整合分子靶向药物、细胞毒性药物、免疫治疗药物等，提出一线治疗和二线治疗方案。一线治疗方案包括索拉非尼、仑伐替尼、FOLFOX4化疗方案、三氧化二砷等;二线治疗方案包括瑞戈非尼、单克隆抗体、糖皮质类固醇激素、阿帕替尼等。其适应证主要为：（1）合并有血管侵犯或肝外转移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者；（2）虽为局部病变，但不适合手术切除或TACE的CNLC Ⅱb期肝癌患者；（3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；（4）多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治疗后进展的患者。其相对禁忌证主要为：（1）ECOG PS评分＞2分，肝功能Child-Pugh评分＞7分；（2）中重度骨髓功能障碍；（3）肝、肾功能明显异常，如AST或ALT＞5倍正常值上限和（或）胆红素显著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28 g/L或肌酐清除率＜50 ml/min；（4）具有感染、发热、活动性出血或肝性脑病。 5 中医中药在PLC治疗中的作用 中医中药作为我国医疗卫生的独特优势，在改善症状、提高机体抵抗力、减轻放化疗不良反应、提高生活质量方面具有重要作用［16］。新版规范明确指出，对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌患者，可建议中医药及最佳支持治疗。并首次列出肝癌患者的中医辨证论治方案，详细描述了不同证型的主症、舌脉、治法及方药，主要分为肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝热血瘀证、脾虚湿困证、肝肾阴虚证五个证型，分别采用逍遥散合四君子汤、茵陈蒿汤、龙胆泻肝汤合下瘀血汤、四君子汤合五皮饮、一贯煎加减治疗。此外，新版规范首次肯定中医特色疗法，基于针灸具有提高机体免疫力、缓解癌痛、改善症状等作用［17］，指出根据病情及临床实际可选择应用针灸、穴位敷贴和拔罐等方法，同时可辅以外敷治疗、中药泡洗、中药熏洗等提高疗效［18］。 6 其他 肝脏穿刺活检是检测和诊断肝脏病变的重要手段，目前，对于HCC患者进行穿刺活检尚存争议，反对活检取样的理由包括［19］：(1)取样错误可能使诊断存在疑问；(2)在>3 cm的肿瘤、pTNM Ⅰ~Ⅲ期、Child-Pugh B级或C级等患者中肝癌术后的复发率明显增高；(3)活检针穿过针道时发生肿瘤种植的风险。基于以上考虑，新版规范明确指出，对于能手术切除或准备肝移植的肝癌患者，不建议术前行肝病灶穿刺活检，以减少肝肿瘤播散风险。 在肝癌的血清学分子标志物方面，除已得到共识的AFP、甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原之外，新版规范提出血浆游离microRNA也可作为肝癌早期诊断标志物。多项研究［20-21］表明，microRNA在HCC和非肿瘤组织中的表达谱存在显著差异。一项对HBV相关HCC患者的研究［22］发现，在低AFP（

急性胰腺炎(AP)是一种胰腺急性炎症和组织学上腺泡细胞破坏为特征的疾病，是急诊科常见消化系统急症之一，常常由局部发展累及全身器官及系统而成为重症急性胰腺炎(SAP)。AP全世界每年的发病率为13/10万~45/10万，中国20年间发病率由0.19%上升至0.71%，80%~85%的患者为轻症急性胰腺炎(MAP)，病程呈自限性，病死率小于1%~3%，但也有约20%的患者会发展为中度或重症胰腺炎，病死率可达13%~35%。因此在急诊科及时诊断或及早预测SAP的发生发展，以及并发症的出现非常重要。近年来在AP治疗领域逐渐形成以非手术治疗为主的多学科综合救治模式。由于该病常常因急性腹痛为主要表现而首先就诊于急诊科，且患者的疾病诊断、鉴别诊断及早期治疗的整个过程均在急诊科完成，因此，急诊医师对AP早期诊断和及时规范化处理至关重要。 鉴于AP在急诊的诊治尚不十分规范，同时，急诊医生的专业背景差异较大，因此，对AP病情严重程度的早期识别及治疗水平参差不齐，至今还没有AP急诊诊治的相关共识或指南。为此，组织专家根据2018年美国胃肠病学会(AGA)制定的AP初期处理指南和中华医学会消化病学分会于2013年、2019年分别颁布的《中国急性胰腺炎诊治指南》，结合急诊科救治最新相关文献，依据他们的学术和临床经验起草，并提交共识委员会讨论通过，就AP急诊诊治规范达成共识，旨在帮助急诊临床医护人员对AP快速作出诊断及病情评估，并及时给予规范化治疗，以期降低后期并发症发生率和手术干预率、缩短住院时间。 1AP流行病学 AP最常见的病因是胆道疾病、高脂血症、饮酒。其他不常见的病因尚有药物、胰腺囊性恶性肿瘤、病毒感染[新型冠状病毒、人类免疫缺陷病毒、流行性腮腺炎、巨细胞病毒、柯萨奇B型病毒和甲型流感(H1N1)]、代谢因素(如甲状旁腺功能亢进、高钙血症)、血管炎性、自身免疫性、妊娠、创伤、医源性因素等所致。内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)是AP最常见的医源性病因，预防ERCP术后胰腺炎的措施包括：术前或术后应用非甾体抗炎药肛栓(消炎痛栓50 mg或100 mg)、术前生长抑素静脉滴注、胰管支架置入。我国一项大型多中心、回顾性研究显示，SAP病程1周内病死率甚至高达67%，其病因和诱发因素多种多样，胆道疾病是SAP的主要病因，占58.7%；特发性SAP占25.2%；酗酒所致SAP占9.0%；其他病因占7.1%。 高脂血症性胰腺炎(HLP)的发生与血清胆固醇水平无关，而与血清三酰甘油(TG)水平显著升高密切相关，故又称为高三酰甘油血症性胰腺炎(HTGP)。近年来HTGP发病率呈上升趋势，并往往导致更为严重的临床过程。江西省一项大样本研究对2005年至2012年AP发病趋势分析显示，高甘油血脂已超过酒精成为仅次于胆道疾病的第二大病因(14.3%)，且重症HTPG病死率显著高于重症胆源性胰腺炎。国内发达地区一项大样本研究显示，高脂血症在AP病因中的比例已跃升至25.6%。此外，HTGP多发生于年轻男性，特别是肥胖、酗酒及糖尿病患者。 2AP诊断 2.1 临床表现 (1) 腹痛的发作：突然发作腹痛，30 min内疼痛达高峰；发病常与饱餐、酗酒有关。(2)腹痛的性质：钝痛或锐痛，持久而剧烈。(3)腹痛的位置：以上腹为多，其次为左上腹，可向背部、胸部、左侧腹部放射。(4)腹痛的程度：通常难以耐受，持续24 h以上不缓解，部分患者呈蜷曲体位或前倾位可有所缓解。(5)伴随症状：可伴恶心、呕吐、腹胀、黄疸、发热、神志改变。并发脓毒症、器官功能衰竭、腹腔内高压或腹腔间隔室综合征(ACS)、胰性脑病。 2.2 体格检查 轻型患者呈不剧烈的上腹部深压痛及轻度肌紧张。重型患者呈局限性腹膜炎或全腹腹膜炎表现，可有Grey-Turner征、Cullen征。出现黄疸者多为胆源性胰腺炎。 2.3 诊断标准 诊断AP需要至少符合以下3个标准中的2个：(1)与发病一致的腹部疼痛；(2)胰腺炎的生化证据(血清淀粉酶和/或脂肪酶大于正常值上限的3倍)；(3)腹部影像的典型表现(胰腺水肿/坏死或胰腺周围渗出积液)。 3AP鉴别诊断 临床常见的急腹症都会有腹痛症状，血清淀粉酶和脂肪酶水平也可能有所升高，常混淆或延误AP的诊断，因此有必要在急诊科对常见急腹症与AP进行鉴别。 3.1 急性胆囊炎 严重的右上腹疼痛，可放射到右肩胛区；在进食大量和/或高脂肪食物后疼痛可能会加重，血清淀粉酶和脂肪酶水平在参考范围内或仅轻度升高。诊断依据：墨菲征阳性，查体时有右上腹压痛，可伴有肌卫及反跳痛，或墨菲征阳性。腹部超声显示囊增大、壁增厚水肿，可伴有胆囊结石等。 3.2 胆总管结石 间歇性强烈右上腹或剑突下钝性疼痛或绞痛，可放射至右肩胛区；黄疸，陶土色大便；可有发热；血清淀粉酶和脂肪酶水平可能升高。诊断依据：胆红素水平升高，且以直接胆红素为主，腹部超声和/或CT、MRI检查提示胆总管增宽，可见结石影像。 3.3 消化性溃疡 消化不良，胃灼热，腹胀，餐后2~3 h的恶心和/或呕吐，上腹部疼痛。诊断依据：上消化道内窥镜检查。 3.4 消化道穿孔 突然剧烈的腹痛；触诊时患者可出现板样腹、不自主肌卫和明显的压痛、弥漫性反跳痛；可出现低血压，呼吸急促，心动过速，发热等；血清淀粉酶和脂肪酶水平可能升高。诊断依据：腹部X线/CT显示腹腔游离气体。 3.5 急性肠系膜缺血 严重弥漫性腹痛，腹胀，伴恶心、呕吐，腹泻或便血。诊断依据：无肠管坏死时可仅表现为脐周压痛，一般症状重、体征轻；合并肠管坏死时有腹膜炎表现，肠鸣音消失，白细胞计数升高，结肠镜检查提示缺血性肠病，腹部增强CT可见肠系膜血管造影剂充盈缺损，可有肠壁水肿、肠坏死表现。血管造影可鉴别，但已不常规采用。 3.6 肠梗阻 间断的腹部绞痛，腹胀，伴恶心、呕吐，排气、排便减少或停止。诊断依据：腹部X线/CT可见气液平，可见孤立的肠袢、弹簧征等。 3.7 心肌梗死(急性冠状动脉综合征) 剧烈而持续的胸骨后疼痛，可放射到颈部、肩部、下颌和左臂，偶有上腹痛或上腹部不适，乏力，出汗，恶心呕吐，呼吸困难等。诊断依据：心电图ST-T动态改变，心脏生物标志物水平(如肌钙蛋白Ⅰ水平)升高，冠脉CTA/冠脉造影可明确诊断。 3.8 糖尿病酮症酸中毒 20%~30%糖尿病患者并发急性腹痛，淀粉酶轻度升高，易误诊为AP，腹部CT可明确诊断。但糖尿病酮症酸中毒患者同时并发AP并不少见。患者可有烦渴、多尿、恶心、呕吐、嗜睡，甚至昏迷。可见不同程度脱水征，如皮肤干燥、眼球下陷、血压下降、四肢厥冷、休克。尿糖、尿酮体强阳性，血糖明显升高，一般16.7~27.8 mmol/L(300~500 mg/dl)，二氧化碳结合力减低，血气提示代谢性酸中毒。 4危险分层(评分) 大多数评分是基于患者临床特征、实验室参数或影像特征，并在入院时或48 h内进行评估。包括：Ranson标准(1974)、Glasgow-Imrie评分(1978)、急性生理和慢性健康评估Ⅱ(APACHE Ⅱ)、简化急性生理评分(SAPS Ⅱ)(1984)、序贯性器官衰竭评估(SOFA)、CT严重程度指数(CTSI)、急性胰腺炎床旁严重程度指数(BISAP)评分(2008)及日本AP严重程度评分(JSS)等。目前，没有“金标准”来预测严重AP的预后。 BISAP评分是2008年提出的新的简单易行、准确度高的AP评估标准。共有5个预测住院病死率的变量(表 1)：血尿素氮、精神神经状态异常、全身炎症反应综合征、年龄和胸腔积液，并规定BISAP评分≥3分为SAP；诊断SAP的敏感度为38%、特异度为92%，阳性预测值58%，阴性预测值84%。入院24 h内AP患者进行BIASP评分，当BISAP评分＜2分时，病死率＜1%，BISAP评分为2、3、4、5分时，病死率分别为1.6%、3.6%、7.4%、9.5%。BISAP评分最突出优点是简便易行，且能够预测严重程度、死亡和器官衰竭。仅由易获取的5项指标构成，且不需要额外计算，BISAP评分将精神异常简化为只要出现定向力下降或其他精神行为异常即为阳性。其次，可以在病程中多次进行BISAP评分，动态监测病情变化。 推荐意见1 BISAP评分简单易行、准确率高，急诊医师应在入院24 h内完成BISAP评分，用于早期预测AP患者病情严重程度。 5AP分型 2012年国际胰腺病协会发布了《亚特兰大分类标准(修订版)》，同年又提出基于决定因素的AP严重程度分类方法，用于评估疾病的严重程度。 5.1 修订的亚特兰大分类标准2012(RAC) 该分类方法按有无器官衰竭和并发症将病情严重度分为3级。(1)MAP：AP不伴有器官功能衰竭或局部并发症或全身并发症，病死率极低。(2)中度重症急性胰腺炎(MSAP)：AP伴有短暂器官功能衰竭(48 h以内)或局部并发症或全身并发症，病死率＜5%。(3)SAP：AP伴有持续器官功能衰竭(＞48 h)，病死率36%~50%。 5.2 基于决定因素的AP严重程度分类(DBC) 该分类方法除按有无器官功能衰竭分类以外，还根据有无胰腺组织坏死及其状态(无菌性或感染性坏死)将病情严重度分为4级。(1)轻型: 无器官功能衰竭和胰腺/胰周坏死；(2)中型：短暂器官衰竭和/或无菌性胰腺(周围)坏死；(3)重型：持续性器官衰竭或感染性胰腺(周围)坏死；(4)危重型：持续性器官衰竭合并感染性胰腺坏死。 国外研究显示，两种分类方法在AP的诊断和严重程度判断方面具有相似的效能。RAC比DBC具有更广泛的概述，而DBC的危重型分级确定了疾病最严重程度。国内研究显示，在判断住院时间延长方面DBC略优。 推荐意见2 持续性器官衰竭伴感染性坏死的患者死亡风险最高。 6诊断AP的预警标志物 在AP中，淀粉酶、脂肪酶、弹性酶和胰蛋白酶同时被释放到血液中。血清淀粉酶水平通常在6~12 h内升高，24~48 h达到峰值，在随后的3~7 d内降至正常或接近正常水平。脂肪酶在4~8 h内上升，24 h达到峰值，在接下来的8~14 d内下降到正常或接近正常水平。血清脂肪酶被认为是比血清淀粉酶更可靠的AP诊断生物学标志物。2020年大样本调查显示，BMI＞22 kg/m2人群患AP风险升高，并随BMI升高，患病风险随之增加。并筛选出AP的独立危险因素包括BMI升高1 kg/m2、TG升高1 mmol/L(89 mg/dl)、吸烟、胆石症。 炎性标志物C反应蛋白是疾病严重性评估的重要指标，其他还包括血尿素氮＞20 mg/dl(＞7.14 mmol/L)、血细胞比容升高＞44%等。2020年有研究显示，乳酸脱氢酶、白细胞计数、未成熟粒细胞百分比可用于预测AP严重程度。有学者采用乳酸脱氢酶、肌酐、白蛋白、血钙组成的评分系统预测AP器官衰竭发生率和病死率，结果显示预测准确性较高。此外，胸部CT定量评估胸腔积液量和肺实变肺叶数，可早期预测SAP和器官衰竭。降钙素原是目前检测胰腺感染敏感的标志物。 推荐意见3 应用降钙素原检测胰腺感染。第3天C反应蛋白水平≥150 mg/L可作为SAP的预后因素。红细胞压积＞44%是胰腺坏死的独立危险因素。血尿素氮＞20 mg/dl(7.14 mmol/L)是死亡的独立预测因子。 7AP影像学检查 入院时应进行超声检查以确定AP(胆道)的病因。超声下胰腺体积弥漫性增大，内部回声减低，周围界限不清等。当诊断存疑时，CT为诊断胰腺炎提供了很好的证据。从AP与其他急腹症鉴别来说，CT要优于超声。首次增强CT评估的最佳时间为发病后72~96 h，改良的CT严重指数评分(MCTSI)(表 2) 有助于评估AP严重程度。 腹部超声或CT检查对在胆源性胰腺炎早期发现胆总管结石是不可靠的，因此，对于病因不明的患者，应考虑使用磁共振胰胆管造影(MRCP)或内窥镜超声检查隐匿性胆总管结石。对于AP症状不典型患者、危重患者、怀疑合并感染患者、临床状态明显恶化的坏死性胰腺炎患者[如血红蛋白或红细胞压积突然下降(假性动脉瘤破裂)、低血压、心动过速、呼吸急促]、4周以上的胰腺或胰周积液患者出现胃肠道梗阻症状，应行腹盆增强CT和腹部MRI+MRCP检查。 核磁弥散加权成像(DWI)、T1成像、T2成像可用于AP的定量分析。DWI能够量化水分子的扩散，较低的表观扩散系数(ADC值)与AP的严重程度增加相关。DWI可区分水肿性和坏死性胰腺炎、区分无菌坏死和感染坏死胰腺炎。核磁T1成像能够诊断慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎，T2成像用于量化胰腺水肿和炎性改变的程度，预测预后。 推荐意见4 首次增强CT评估的最佳时间为发病后72~96 h。对于危重患者，症状出现48~72 h后完善腹盆增强CT和腹部MRI+MRCP。对于出现感染征象、临床状态明显恶化以及4周以上的胰周积液患者出现胃肠道梗阻或感染征象，应复查腹盆增强CT和腹部MRI+MRCP。MRCP或超声内镜(EUS)用于筛查隐匿性胆总管结石。MRI有助于判断胰腺坏死的状态(无菌性和感染性)。 8AP的局部并发症 8.1 急性胰周液体积聚(APFC) 为均匀的没有壁的胰腺周围液体积聚，被正常的解剖平面所限制，通常会自发消退；如果持续4~6周以上，就可能演变成具有清晰壁的假性囊肿。 8.2 胰腺假性囊肿(PPC) 是一种周围有清晰壁的液体聚集物，不含固体物质；通常发生在胰腺炎后4周以上。PPC通常表现为薄壁(1~2 mm)、圆形或椭圆形的囊性病变，密度＜20 HU。 8.3 急性坏死物积聚(ANC) 胰腺和胰腺周围组织急性坏死，无明确的组织壁。常出现在发病后2~3周，影像上显示固体或半固体(部分液化)。 8.4 包裹性坏死(WON) ANC的发病大约4周后，囊性边缘出现在脂肪坏死病灶，WON形状不规则，不仅可延伸至胰周组织和结肠系膜，还可延伸至结肠旁沟。它们的壁厚且不规则，随着时间的推移会发生钙化。WON内部有液体、坏死物质和脂肪组织的混合物，使得CT造影水平高于水浓度，而且在很多情况下不均匀，这是区别PPC和WON的重要特点。 以上每种局部并发症均分为感染性和无菌性两种情况，见表 3。 9AP全身并发症 9.1 脓毒症 SAP并发脓毒症，病死率升高50%~80%。感染后SOFA评分≥2分作为脓毒症的临床判断标准(表 4)；同时推荐快速SOFA评分(qSOFA)≥2分作为院外、急诊科和普通病房中脓毒症的筛查标准(表 5)。 9.2 急性呼吸窘迫综合征(ARDS) SAP并发ARDS，病死率急剧升高至50%以上。ARDS的柏林诊断标准如表 6。 9.3 器官功能衰竭 根据Marshall评分进行评估(表 7)。器官评分≥2分定义为器官功能衰竭。器官功能在48 h内恢复者为一过性器官功能衰竭，否则为持续性器官衰竭。 9.4 腹腔内高压(IAH)和ACS 通常采用膀胱压间接测定腹内压(IAP)。IAP持续或反复＞12 mm Hg定义为IAH。IAH分为4级：Ⅰ级, 腹腔内压力12~15 mm Hg；Ⅱ级, 16~20 mm Hg；Ⅲ级, 21~25 mm Hg；Ⅳ级, ＞25 mm Hg。当IAH＞20 mm Hg，并伴有新发器官功能不全或衰竭时，诊断ACS。 10AP的治疗 AP具有病情进展快、并发症多、病死率高的特点，既往主张以外科手术治疗，但有学者发现早期手术可能增加多脏器功能障碍风险，导致死亡。近年来，医学研究人员对AP有了新的认识，于患者急性反应期进行综合治疗，预防脏器功能障碍，可降低病死率。 多学科诊疗理念(MDT)是一种新型诊疗模式，可以解决何时、何地、何人和何种技术来处理患者出现的问题。它主张将多个学科联合起来对患者病情予以诊断、治疗，可实现医疗资源的优化配置，各科室人员共同对诊治方案予以探讨，丰富治疗思路、集思广益，制订最优治疗方案。MDT能够弥补单项诊疗的不足，有利于充分发挥各技术的优点，促使诊疗水平提升，改善疗效。AP的救治过程包括液体管理、镇痛镇静管理、抗生素的使用、急诊ERCP、营养支持、脏器功能支持、ACS的管理、局部并发症的处理、中医治疗等，每一阶段具体方案的制订需急诊科、ICU、消化科、外科、超声科、介入科、麻醉科、营养科、中医科、影像科、康复科等多学科紧密协作。 器官衰竭的患者(根据RAC分类标准定义)需要紧急转院至ICU。转入ICU的指征是器官衰竭超过48 h。因此，暂时性器官衰竭的患者可能没有必要转到ICU，但如果出现致命性多器官功能衰竭，需及时转入ICU。 推荐意见5 急诊医师应对AP患者在入院之初就运用MDT，转入ICU的指征是器官衰竭超过48 h，如出现致命性多器官功能衰竭，需及时转入ICU。 10.1 液体治疗方案 近十年来观察到的AP病死率下降可能是由于更广泛的液体复苏通过维持微循环预防胰腺坏死，治疗上主要分快速扩容和调整体内液体分布两个阶段。 10.1.1 液体复苏的时机 早期液体复苏可优化组织灌注目标，而无需等待血流动力学恶化。前12~24 h早期积极的静脉补液是最有益的，对于改善组织氧合和微循环灌注具有关键性作用，不仅有助于保护胰腺的灌注，而且可以改善肾脏和心脏等脏器微循环，早期液体复苏伴有较低的胰腺坏死率、较小的多器官功能障碍综合征发生率和病死率。 10.1.2 液体的选择 等渗晶体液是首选的液体。细胞外溶液(林格氏乳酸溶液等)可能与抗炎作用有关，但基于随机试验的证据不足以证明林格氏乳酸优于正常盐水。由于器官功能衰竭风险增加，不建议使用羟乙基淀粉等人工胶体溶液。同时纠正血钾水平。 10.1.3 液体复苏的速度遵循“个体化、精准化、限制性”原则 必须根据患者的年龄、体质量和先前存在的肾脏和/或心脏状况调整液体量。对于AP早期休克或伴有脱水的患者，建议入院24 h内液体速度为5~10 ml·kg-1·h-1，其中最初的30~45 min内可按20 ml/kg的液体量输注，晶体液/胶体液=3∶ 1。对无脱水的患者应密切监测，并给予适当的输液。因积极液体复苏、血管活性药物和镇静药物引起全身血管通透性增加，导致肺水肿、肠功能衰竭、IAP升高，应尽量减少液体、血管活性药物和镇静药物的应用。液体超负荷或组织间隙水肿，可增加胶体比例(1∶ 1~2)、小剂量应用利尿剂。 10.1.4 液体复苏目标 早期目标导向治疗对AP的价值尚不清楚，可每隔4~6 h评估AP患者是否达到了以下复苏目标：(1)中心静脉压8~12 mm Hg；(2)平均动脉压≥65 mm Hg；(3)每小时尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1；(4)混合静脉血氧饱和度≥70%。红细胞压积、血尿素氮、肌酐和乳酸是血容量和足够组织灌注的实验室指标，应予以监测。 推荐意见6 对于早期休克或伴有脱水的AP患者，建议进行短时间快速液体复苏。对无脱水的患者给予适当的输液。前12~24 h早期积极的静脉补液是最有益的。液体超载会产生有害影响，因此输液量和输液速度应参考红细胞压积、血尿素氮、肌酐和乳酸水平动态调整。首选等渗晶体补液。 10.2 镇痛、镇静管理 AP疼痛包括：腹痛和SAP相关的疾病外疼痛(各种监测、有创性操作、长时间卧床制动等)，AP患者需要适当的镇痛、镇静治疗，以改善患者的舒适性，降低氧耗和应激反应，耐受有创操作，减轻临床症状。AP患者应在入院后24 h内接受止痛治疗，以避免影响患者的生活质量。传统上认为吗啡会收缩Oddis括约肌，胆碱能受体拮抗剂如山莨菪碱(654-2)会诱发或加重肠麻痹，但一项对227例患者的5个随机对照试验的荟萃分析发现，阿片类镇痛药和非阿片类镇痛药在胰腺炎并发症及其他严重不良事件的风险上没有差异。在大多数机构中，对于未气管插管的患者，盐酸二氢吗啡酮优于吗啡或芬太尼。对于需要高剂量阿片类药物长时间缓解疼痛的SAP患者，可以考虑采用硬膜外镇痛。 推荐意见7 AP患者应在入院后24 h内接受止痛治疗。没有证据或建议对疼痛药物有任何限制。急性肾损伤应避免使用非甾体抗炎药。在非气管插管患者中，盐酸二氢吗啡酮镇痛效果优于吗啡或芬太尼。 10.3 抗生素使用 AP患者预防性使用抗生素与病死率或发病率的显著降低无关。因此，不推荐所有AP患者常规预防性使用抗生素。 10.3.1 抗生素应用指征 急性胆管炎或经证实的胰腺外感染患者应使用抗生素，对于出现脓毒症迹象或从感染性坏死灶中穿刺培养细菌阳性的患者，必须及时使用抗生素。 10.3.2 感染预测指标 AP继发感染时间高峰在发生胰腺炎后的第2~4周，降钙素原被认为是AP严重程度和发生感染胰腺炎风险的有效预测因子。CT扫描时胰腺及周围组织气泡可视为感染的证据。 10.3.3 感染常见病原微生物 胰腺感染的病原菌多为胃肠道革兰阴性菌(大肠埃希氏菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌)，通过破坏肠道菌群和破坏肠黏膜而发生。机体防御功能受损，易导致胃肠道微生物和毒素的易位，进而引起继发性胰腺感染。革兰阳性细菌(金黄色葡萄球菌、粪链球菌、肠球菌)、厌氧菌也常可见，偶尔也可发现真菌。 10.3.4 抗生素种类选择 对于感染性坏死的患者，应该使用已知可穿透坏死胰腺的抗生素，抗菌谱应包括需氧和厌氧革兰阴性和革兰阳性菌。第三代头孢菌素对胰腺组织有中度渗透作用，可覆盖胰腺感染中大多数革兰阴性菌。哌拉西林/他唑巴坦对革兰阳性菌和厌氧菌也有效。喹诺酮类药物(环丙沙星和莫西沙星)和碳青霉烯类药物都显示出良好的胰腺组织渗透性，可以覆盖厌氧菌。然而，由于喹诺酮类药物在世界范围内的高耐药率，其一般仅用于对β-内酰胺类药物过敏的患者。由于耐药肺炎克雷伯菌的不断增多，所以碳青霉烯类药物仅用于危重患者。另外甲硝唑的抗菌谱几乎只针对厌氧菌，也能很好地渗透到胰腺。 推荐意见8 不推荐常规预防性使用抗生素。对于出现脓毒症迹象或从感染性坏死灶中穿刺培养细菌阳性的患者，必须及时使用药物敏感的抗生素。 推荐意见9 对于感染性坏死的患者，应选择可穿透坏死胰腺的抗生素，抗菌谱应覆盖需氧和厌氧革兰阴性和革兰阳性菌。喹诺酮类和碳青霉烯类药物具有良好的胰腺组织渗透性，可以覆盖厌氧菌。由于高耐药率，喹诺酮类一般仅用于对β-内酰胺类药物过敏的患者，碳青霉烯类药物仅用于危重患者。第三代头孢菌素对胰腺组织有中度渗透作用。哌拉西林/他唑巴坦对革兰阳性菌和厌氧菌有效。 10.4 其他药物在AP治疗中的作用 生长抑素及其类似物(奥曲肽)可以通过直接抑制胰腺外分泌而发挥作用。质子泵抑制剂可通过抑制胃酸分泌而间接抑制胰腺分泌，还可以预防应激性溃疡的发生。蛋白酶抑制剂(乌司他丁、加贝酯)能够广泛抑制与AP进展有关的胰酶活性，还可稳定溶酶体膜，改善胰腺微循环，减少AP并发症。甲磺酸加贝酸可减少额外的侵入性干预，奥曲肽可减少器官衰竭，来昔帕泛可能降低脓毒症的风险。主张早期足量应用生长抑素及其类似物以及蛋白酶抑制剂。 推荐意见10 早期足量应用生长抑素及其类似物以及蛋白酶抑制剂。 10.5 营养支持 10.5.1 早期肠内营养的目的 早期采用肠内营养有助于保护肠黏膜屏障，减少菌群易位，从而降低发生感染以及其他严重并发症的风险。 10.5.2 肠内营养时机 AGA推荐在能够耐受的情况下早期经口进食(通常在24 h内)，而非嘱患者禁食。如果不能耐受经口饮食，应在入院后72 h内尽早开始肠内营养治疗，以防止肠衰竭和感染性并发症，尽量避免全肠外营养。如果AP患者需要肠内营养，通过鼻-胃管给予。在消化不耐受的情况下，最好通过鼻-空肠管给予。连续喂养比一次性喂养效果更好。 10.5.3 肠内营养支持方法应遵循“个体化”原则 应根据患者IAP和肠功能情况决定重症胰腺炎患者营养支持方法：(1) IAP＜15 mm Hg，早期肠内营养通过鼻-空肠或鼻胃管开始，作为首选方法。持续监测肠内营养期间IAP及患者临床情况。(2)IAP＞15 mm Hg的患者，通过鼻-空肠管，速率从20 ml/h开始，并根据耐受性增加速率。当IAP在肠内营养下进一步增加时，应暂时降低或中止肠内营养。(3)IAP＞20 mm Hg或有ACS或有肠功能衰竭的患者，应停止肠内营养并开始肠外营养。 10.5.4 肠内营养成分 轻度AP患者在重新经口饮食时，应给予低脂、软食。要素饮食和整蛋白饮食对胰腺炎患者都有良好的耐受性，同样被推荐使用。肠内营养可先采用短肽类制剂，再逐渐过渡到整蛋白类制剂。用增强免疫力的成分(精氨酸、谷氨酰胺、核苷酸和ω-3脂肪酸)肠道喂养调节宿主炎症和免疫反应最近引起了医学界极大的兴趣，但已发表的试验结果差异较大。目前，没有足够证据支持AP患者在使用免疫增强剂(精氨酸、鱼油、谷氨酰胺等)中获益。如果肠外途径不能完全耐受，则应考虑部分肠外营养以达到热量和蛋白质的需求。给予肠外营养时应以每天0.20 g/kg的L-谷氨酰胺补充肠外谷氨酰胺。否则，免疫营养在SAP中不起作用。对于正在考虑直接从急诊科出院的轻症患者，为急诊患者提供口服营养液是必要的，以确保患者能够在家中用流食。 推荐意见11 在能够耐受的情况下早期经口进食(通常在24 h内)，而非禁食。如果不能耐受经口饮食，应在入院后72 h内尽早开始肠内营养肠内营养治疗。肠内营养可通过鼻-胃管给予。在消化不耐受的情况下，通过鼻-空肠管给予。对于SAP患者，应根据IAP和肠功能决定患者营养支持方法。推荐要素饮食和整蛋白饮食。 10.6 胆源性胰腺炎管理 一项包含7个随机对照试验、757例受试者的系统综述[显示，没有证据支持对所有急性胆源性胰腺炎患者进行常规ERCP。 ERCP指征：有急性胆管炎或胆道梗阻的AP患者，应在入院24 h内行急诊ERCP，必要时行十二指肠乳头括约肌切开术(EST)。 无梗阻性黄疸或急性胆管炎的胆源性胰腺炎患者不需要早期ERCP。对于高度怀疑伴有胆总管结石而无胆管炎或黄疸的患者，可行磁共振胰胆管显影MRCP或EUS，无需行诊断性ERCP进行诊断性筛查。关于预防ERCP术后胰腺炎，欧洲胃肠内窥镜学会建议所有无禁忌证患者在ERCP前或后立即直肠给予100 mg双氯芬酸或吲哚美辛，高危患者放置胰管支架。对于伴有胆囊结石的轻症胆源性胰腺炎患者，应在当次住院期间行腹腔镜胆囊切除术以防止胆源性胰腺炎复发。对于伴有胰周积液的重症急性胆源性胰腺炎，应推迟胆囊切除术直至炎症缓解，胰周液体积聚消退或者推迟6周后再行手术。 推荐意见12 对伴有急性胆管炎或胆道梗阻的AP患者，应在入院24 h内行急诊ERCP或EST。无梗阻性黄疸或急性胆管炎的胆源性胰腺炎患者不需早期ERCP。对于高度怀疑伴有胆总管结石而无胆管炎或黄疸的患者，行MRCP或EUS明确诊断。 推荐意见13 为预防ERCP术后胰腺炎，如无禁忌证，在ERCP前或后立即直肠给予非甾体抗炎药，高危患者放置胰管支架。 推荐意见14 对于伴有胆囊结石的轻症胆源性胰腺炎患者，应在当次住院期间行腹腔镜胆囊切除术。对于伴有胰周积液的重症急性胆源性胰腺炎，应推迟6周后再行手术。 10.7 HTGP管理 10.7.1 临床特点 与非HTGP相比，HTGP患者具有临床症状重、易复发、假性低钠血症、假性胰酶(血、尿淀粉酶)正常、预后差的特点。由于血脂容积效应，HTGP会引起假性低钠血症，使血钠测定值比实际值低10 mmol/L。TG水平＞5.65 mmol/L可导致血、尿淀粉酶水平假性正常。此时与淀粉酶相比，血清脂肪酶具有更高的特异度和敏感度，诊断价值更高。 10.7.2 HTGP诊断标准 符合AP诊断，同时患者发病时血清TG水平≥11.3 mmol/L(＞1000 mg/dl)；或TG在5.65~11.3 mmol/L之间，并排除其他原因如胆石症、酗酒等引起的AP。 10.7.3 HTGP治疗 发病72 h内禁止输入任何脂肪乳剂。需短时间降低TG水平，尽量降至5.65 mmol/L以下。当患者症状减轻，血TG≤5.65 mmol/L而单纯静脉输注高糖补充能量难以控制血糖时，可考虑输入直接经门静脉代谢的短、中链脂肪乳。 (1) 常规降脂药物：应在患者耐受情况下尽早实施规范化降脂药物方案，贝特类药物能显著降低TG并提高高密度脂蛋白水平，可作为HTGP治疗首选。 (2) 肝素和胰岛素：低分子肝素出血风险远低于普通肝素，且可显著降低胰性脑病的发生率，提高SAP生存率。二者联合治疗HTGP已被临床认可，在降低TG浓度、缓解症状、降低复发率及病死率等方面有积极作用，可用作重症HTGP的一线治疗。 (3) 血液净化：上述措施效果不佳时，血液净化是临床治疗重症HTGP常用的方法。其可快速清除血浆中的乳糜微粒，降低TG及胰酶浓度，降低炎症因子对胰腺及全身器官的损伤，明显减轻HTGP患者临床症状。 10.8 重症监护及支持治疗 一般来说，持续器官衰竭超过48 h的患者需要紧急转至ICU。没有必要常规将短暂性器官衰竭的患者转入ICU，但患者仍需要密切监测。需要呼吸机、持续性肾脏替代治疗(CRRT) 等治疗的48 h内的器官衰竭重症患者，也应该转入ICU。根据改良的Marshall评分系统定义器官衰竭，其具有简单、在国际中心普遍适用性以及容易客观地对疾病严重程度分层的能力。改良的Marshall评分系统优于SOFA评分系统，后者更适用于ICU管理。 10.8.1 SAP致ARDS的治疗 ARDS是SAP常见的器官损伤形式之一，治疗策略包括：(1)尽早识别ARDS。ARDS临床特征为进行性低氧血症和呼吸窘迫。(2)ARDS的器官保护措施包括①控制补液量；②镇痛、镇静处理；③补充白蛋白制剂；④适当给予利尿剂。(3)ARDS的器官功能支持措施包括①机械通气。给予鼻导管或面罩吸氧纠正呼吸困难无效时，可行机械通气。无创和有创呼吸机均可使用，但当支气管分泌物清除无效和/或患者感到疲劳时，需使用有创通气。当用机械通气时，要采用肺保护通气策略。潮气量6 ml/kg，平台压上限30 cm H2O，高PEEP。②微创引流。对于合并胸腹水的患者，及时微创引流胸水、腹水可增大肺容积，改善低氧状况，并减轻全身炎症。③其他支持治疗。如翻身拍背、胸部叩击振动、辅助咳嗽、呼吸功能训练等。 10.8.2 SAP致急性肾损伤诊治 急性肾损伤是SAP的常见并发症之一，约70%的SAP患者合并急性肾损伤，临床上虽然SAP经治疗后好转，仍有部分患者肾功能恢复不良，有文献报道这部分患者病死率可高达75%。急性肾损伤诊断标准：48 h内血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dl(≥26.5 μmol/L)；或血清肌酐增高至≥基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断发生在之前7 d之内；或持续6 h尿量＜0.5 ml·kg-1·h-1。 SAP并发急性肾损伤在充分液体复苏无效或出现ACS时，应行CRRT。CRRT指征是伴急性肾功能衰竭或尿量≤0.5 ml·kg-1·h-1；早期伴2个或2个以上器官功能障碍；全身炎症反应综合征伴心动过速、呼吸急促，经一般处理效果不明显；伴严重水、电解质紊乱；伴胰性脑病等。目前用于SAP的CRRT治疗模式：连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)、高容量血液滤过(HVHF)、血液吸附、血浆滤过联合吸附，以及腹膜透析(PD)等。CRRT治疗SAP全身炎症反应综合征的疗效尚不确定，不建议常规使用。 推荐意见15 改良的Marshall评分系统达2分或以上定义为器官衰竭。当机械通气时，要采用肺保护通气策略。SAP急性肾损伤时采用CRRT。 10.9 ACS管理 10.9.1 IAH定义 IAP＞12 mm Hg(＞16 cm H2O)持续或反复升高。在SAP中，IAH与炎症引起腹膜后水肿、液体聚集、腹腔积液和肠梗阻有关，部分是由于药物干预特别是过量的液体复苏所致。 10.9.2 ACS定义 持续IAP＞20 mm Hg(＞27 cm H2O)并伴有器官功能衰竭。对于有大量输液、SAP合并肾脏和呼吸系统并发症以及CT发现大量腹腔积液的病例，建议常规测量IAP，IAP可以通过膀胱导管测量和监测。ACS的出现会增加此类病例的病死率。 10.9.3 IAH的处理 IAP≥12 mm Hg持续或复发时，应及时控制腹腔压力，包括限制输液，适度镇痛镇静，胃肠减压，引流腹水，改善胃肠道动力、导泻(生大黄、甘油、芒硝、硫酸镁、乳果糖)等促进肠道蠕动，中药外敷减轻肠道水肿，新斯的明足三里穴位注射促进麻痹性肠梗阻患者的肠蠕动；若考虑液体超负荷，可限制液体摄入，利尿或血液超滤，改善腹壁顺应性及循环管理。伴严重器官功能衰竭且保守治疗无效时，可考虑手术减压。 推荐意见16 对于大量输液、SAP合并肾脏和呼吸系统并发症以及CT发现大量腹腔积液的患者，建议常规测量IAP。IAP≥12 mm Hg持续或复发时，应及时控制腹腔压力。伴严重器官功能衰竭且保守治疗对患者无效时，可考虑手术减压。 10.10 局部并发症的处理 10.10.1 无菌性胰腺(胰周)坏死的处理 70%坏死性胰腺炎是无菌的，行保守治疗。如果4~8周后由包裹性坏死引起胃肠道梗阻和胆管梗阻时应干预。如果患者出现持续性疼痛和坏死囊壁“发育不全”，建议8周后干预。 10.10.2 感染性胰腺(胰周)坏死的处理 怀疑感染的胰腺坏死病例，其诊断不需要常规使用细针穿刺(FNA)，应结合临床和CT进行判断。尽管CT引导下用于革兰氏染色和培养的FNA可以指导临床医生选择合适的个体化抗生素方案，但由于假阴性发现率高，一些地方已放弃常规使用FNA。 (1) 感染性坏死处理时机：对于感染性坏死，尽可能将干预延迟至首次出现后至少4周。4周的延迟可以使坏死组织与正常组织界限清晰，从而使引流和坏死切除更容易，减少干预后并发症的风险。 (2) 感染性坏死干预方式：采用多学科微创升阶梯方法，与开放性外科坏死切除术相比，此方法可使病死率降低5倍。多学科微创升阶梯方法按优先顺序依次为经皮超声引导下穿刺引流术、内镜下经胃坏死切除术、视频辅助腹膜后清创术、鼻内窥镜下坏死切除术、开放性外科坏死切除术。 推荐意见17 对于无菌性坏死，如果4~8周后由包裹性坏死引起胃肠道梗阻和胆管梗阻时应干预。如果患者出现持续性疼痛和坏死囊壁“发育不全”，建议8周后干预。对于感染性坏死，干预延迟至首次出现后至少4周。干预方式采用多学科微创升阶梯方法。 10.11 外科手术 外科手术干预的指征：ACS、急性持续性出血血管介入治疗不成功、肠缺血或急性坏死性胆囊炎、肠瘘导致胰周积液等。最近的系统综述和荟萃分析将早期手术与晚期手术进行了比较，认为推迟手术干预至发病4周后可降低病死率[55]。微创手术策略如经胃内镜坏死切除或视频辅助腹膜后清创，可以减少术后新发器官衰竭。 推荐意见18 外科手术干预的指征包括ACS、急性持续性出血血管介入治疗不成功、肠缺血或急性坏死性胆囊炎、肠瘘导致胰周积液。 10.12 中医药特色治疗 10.12.1 中药膏剂外敷 中药外敷具有活血化瘀、消炎止痛的作用。选择六合丹、活血止痛膏剂、芒硝，根据积液、囊肿或包裹性坏死在腹腔的位置，外敷在相应腹部，6~8 h/次，1次/d。 10.12.2 通腑泻下 根据“六腑以通为用、以降为顺”特点，对SAP应尽早运用通腑泻下疗法。 (1) 大黄：大黄不仅具有泻下的作用，还能清除肠内有毒物质及气体，从而解除肠麻痹。同时具有退热、抗感染、利胆、抑制胰酶活性作用。用法：大黄15 g、芒硝9 g、元参10 g、甘草6 g水煎服，日服1~2剂；大黄煎剂(30 g)，口服或保留灌肠；大黄片(或粉剂)，每次1.5 g口服；新清宁片3.0 g口服[56]。 (2) 穴位注射：双侧足三里注射新斯的明，每侧各0.5 mg，1次/12 h，疗程3 d[57]。新斯的明禁用于合并癫痫、心绞痛、室速、机械性肠梗阻、尿路梗死、支气管哮喘等患者。 (3) 针刺治疗：足三里、三阴交、阳陵泉、合谷、内关、支沟，结合电针治疗等。 (4) 中药内服治疗：采用清热化湿、解毒活血、通里攻下的治疗方法。以“大承气汤”“清胰汤”为代表的通里攻下法，可促进胃肠道运动功能恢复。 推荐意见19 中西医结合理念和方法应纳入AP患者通腹等综合性治疗中。 10.13 后续治疗与观察 AP在治疗恢复过程中，可出现短暂性胰腺外分泌和内分泌功能不全。因此应监测胰腺功能，一般在AP缓解3个月后可恢复正常，通常不需要胰腺酶替代治疗。大约3个月后应检查内分泌胰腺功能(通过空腹和餐后血糖浓度检测，还可以测定HbA1C)。AP常并发糖尿病。另外AP发生后慢性胰腺炎发展的累积风险在10年内为13%，在20年内为16%。再发AP存活者在两年内发生慢性胰腺炎的风险增至38%。尼古丁滥用大大增加了这种风险。对于急性酒精性胰腺炎患者推荐入院期间进行简单的饮酒干预。一项研究[58]表明，每隔6个月由医务人员进行干预(由经过培训的护士与患者进行有组织的谈话，告知患者如何以及为什么应该禁酒)，在2年内显著降低酒精性胰腺炎的复发率。 推荐意见20 应将预防AP远期并发症，如复发性胰腺炎、慢性胰腺炎、糖尿病纳入AP诊疗全程。 总之，SAP病死率高，随着治疗方法的改进，虽然病死率有下降趋势，但住院时间仍然很长、花费较大，只有将胰腺炎的治疗关卡前移，及时给予精细化、规范化治疗，才能降低AP的后期手术率、住院病死率，减少住院时间。而做到关卡前移，在AP早期阶段给予规范化诊疗恰恰是急诊医师的主要任务。通常可以通过病史、体格检查和胰酶升高的实验室评估及影像学作出AP诊断，仔细的评估是至关重要的，特别是对于那些由评分系统或临床评估确定有可能发展为危重症的患者。AP治疗方法也变得比过去保守得多，外科手术失去了以前的作用，取而代之的是液体、营养治疗及介入放射学和内窥镜治疗、康复理疗等学科结合的综合治理体系。

一、前言 日本肝胆胰外科学会（JSHBPS）于2007年出版第一版胆道肿瘤临床实践指南［1?10］。这是一部系统性阐述包括胆管癌、胆囊癌、壶腹癌等胆道肿瘤临床处理策略指南。该指南能够为普通医师和专科医师在胆道肿瘤规范化诊断与治疗上提供理论依据。第一版胆道肿瘤临床实践指南出版7年后，第二版胆道肿瘤临床实践指南于2014年出版，并引入证据推荐分级的评估、制订与评价（grading of recom-mendations assessment，development，and evaluation，GRADE）系统以利于对第二版指南的理解［11?13］。在制订第二版胆道肿瘤临床实践指南过程中，为尽量避免推荐意见偏倚，除外科医师外还邀请内镜医师，肿瘤学、放疗学、病理学专家以及具有丰富指南编撰经验的专家参与工作。随着胆道肿瘤新治疗方案及临床处理证据不断出现，JSHBPS于2016年第3次修订胆道肿瘤临床实践指南，并于2019年出版其日文版。 （一）目的 英文第三版胆道肿瘤临床实践指南的出版是为了向全世界介绍日本关于胆道肿瘤临床诊断与治疗的最新指南。 （二）使用说明 本指南展示了目前关于胆道肿瘤病人的标准临床处理方法。然而，在临床实践中，医师也需要根据病人具体情况灵活运用指南的推荐意见。JSHBPS仅对指南中的陈述负责。实际临床实践中产生的所有结果由具体参与诊断与治疗的医师负责，JSHBP和指南编写委员会对此不承担责任。 （三）修订概要 本指南的修订流程参照国际胰腺病协会和美国胰腺学会关于急性胰腺炎的管理指南以及急性胆管炎与胆囊炎的东京指南［14?15］。JSHBPS共邀请25位胆道肿瘤专家组成指南编写委员会，于2016年11月开始进行修订。指南编写委员会在修订过程中建议，新版指南由诊断与治疗流程，以及关于预防性治疗、诊断、胆道引流、外科治疗、化疗、放疗、病理学7个主题的相关临床问题组成。本指南日文版共提出45个临床问题，但由于指南编写委员会对其中14个临床问题未达成一致。因此，本指南英文版最终仅收录31个临床问题。名古屋大学医院普通外科秘书处针对每个临床问题，全面检索2013年后出版的参考文献。指南编写委员会委员根据具体情况增加相应的文献检索结果。每位指南编写委员会委员根据自身专业针对相应的临床问题起草临床治疗推荐意见、推荐等级以及推荐说明。由指南编写委员会所有委员一起审查、修改并最终定稿。再由2位独立于指南编写委员会的专家针对定稿提出修改意见，形成最终版本。 （四）证据级别和推荐等级的确定 本指南根据GRADE系统对每项纳入研究的证据质量进行总体评估［12］。证据级别从A级（最高级）到D级（最低级）。推荐意见强度由以下4个因素综合确定：证据级别、权衡利弊、患者意愿、成本效益。最终，推荐意见强度经≥70%指南编写委员会委员同意后分为2种等级：推荐等级1为强烈推荐（指南编写委员会推荐执行或不执行）；推荐等级2为一般推荐（指南编写委员会建议执行或不执行）。 （五）流程图 流程图介绍诊断和治疗的具体流程，且针对流程中的每个临床问题进行详细说明。 （六）诊断1.高危因素和临床症状：胆管癌的危险因素包括胰胆管合流异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）合并胆管扩张、原发性硬化性胆管炎（图1）。胆囊癌的危险因素也包括胰胆管合流异常。胆道肿瘤的典型症状包括黄疸、右季肋区疼痛及体质量下降。大多数胆道肿瘤病人伴有黄疸。胆囊癌的主要症状包括右季肋区疼痛、黄疸、恶心、呕吐及体质量下降。部分病人因行腹部超声检查或因胆囊结石行胆囊切除术偶然发现胆道肿瘤。壶腹癌最常见的症状是黄疸，病人有时因行腹部超声检查或上消化道内镜检查时发现。 注：CT为计算机断层扫描；MRI为磁共振成像；MRCP为磁共振胰胆管成像；ERCP为经内镜逆行胰胆管造影；IDUS为腔内超声；POCS为经口胆道镜；EUS为内镜超声；PET为正电子发射断层扫描 图1 诊断流程(详细说明参阅正文中临床问题内容) Figure 1 Algorithm of diagnosis (See details in indicated clinical questions) 2.诊断第一步：诊断第一步是进行血液检查（生化检查）和腹部超声检查。虽然血液检查中胆道系统酶谱升高，但这些指标对胆道肿瘤并无特异性。日本胆道肿瘤病例登记数据库中的统计结果显示：69%的病人血清CA19-9水平升高。对于可疑胆道肿瘤病人，由于腹部超声检查具有较高的特异度和灵敏度，可作为首选检查手段。同时，腹部超声检查也有利于发现胆囊癌。虽然腹部超声检查对于壶腹癌的检出率较低，但常见近端胆管扩张。3.诊断第二步和第三步：针对胆道肿瘤的第二步检查，CT检查结果可提供多平面图像进行观察。这有利于精确评估肿瘤位置及其对周围组织侵犯程度。此外，MRI检查和MRCP检查，也可进行肿瘤位置及其对周围组织侵犯程度的准确评估。MRI检查无需注射造影剂即可获得胆道图像，清晰显示胆道狭窄和胆道分支梗阻情况。CT和MRI检查结果对于手术适应证的评估可发挥互补作用，两项检查均需在行胆道引流前进行。针对胆道肿瘤的第三步检查，可应用ERCP检查直接进行胆管造影从而评估肿瘤纵向侵犯程度，可同时进行活组织病理学检查。EUS检查有利于评估肿瘤垂直和纵向侵犯程度以及是否合并血管侵犯。经口胆道镜检查能够直接观察肿瘤并进行活组织病理学检查。EUS检查可用于定性诊断及评估肿瘤垂直侵犯和血管侵犯情况。在制订治疗方案前，推荐应用上述检查方法以明确肿瘤的病理学性质。PET和PET-CT检查可用于评估肿瘤淋巴结转移、远处转移和复发情况。 对于胆囊癌诊断第二步，CT检查可用于评估肿瘤位置及其对周围组织侵犯程度，必要时可行多期增强CT检查。但是，CT检查对于T1期肿瘤的灵敏度较低。MRI和MRCP检查可帮助评估肿瘤对胆囊管和胆总管的侵犯情况。作为诊断的第三步，与腹部超声和CT检查比较，EUS检查能更准确地发现胆囊隆起部位，灵敏度和特异度更高。EUS检查有利于评估肿瘤位置并进行定性诊断，并了解肿瘤侵犯程度。ERCP和经口胆道镜检查也可帮助评估肿瘤对胆囊管和胆总管的侵犯程度。PET和PET?CT检查可用于评估肿瘤淋巴结转移、远处转移和复发情况。 对于壶腹癌诊断第二步，可应用内镜检查对可疑肿瘤区域进行观察，其中同时行活组织病理学检查是关键步骤。CT检查可用以评估肿瘤位置和分期，尤其对于T3期、T4期肿瘤可评估肿瘤淋巴结转移和远处转移情况。但是CT检查不能发现微小肿瘤病灶。MRI检查可清晰显示肿瘤与周围组织的解剖关系以及胆胰管狭窄情况。作为诊断第三步，EUS检查可精确评估肿瘤局部侵犯情况。此外，ERCP和EUS检查也可评估肿瘤局部侵犯情况。其中，对于T1期、T2期肿瘤，EUS检查可评估肿瘤对十二指肠壁和Oddi括约肌侵犯情况。PET和PET?CT检查可用于评估肿瘤淋巴结转移、远处转移情况。 （七）治疗 对于存在PBM病人，强烈推荐行预防性外科手术治疗（图2）。其中，对于PBM合并胆管扩张病人，应预防性切除胆囊和胆总管；对于PBM无胆管扩张的病人，应预防性切除胆囊。对于无蒂的胆囊息肉样病变，病变部位长径≥10 mm和（或）息肉生长较快时，也应预防性切除胆囊。 图2 治疗流程（详细说明参阅正文中临床问题内容） Figure 2 Algorithm of treatment （See details in indicated clinical questions） 外科手术是治愈胆道肿瘤的唯一手段。治疗的第1步评估手术适应证。评估病人体力状态和肝功能。对于需行肝切除术病人，需评估肝功能情况。肿瘤远处转移通常是行外科手术治疗的禁忌证。对于局部进展期胆道肿瘤，手术适应证尚未形成统一意见。值得注意的是，外科手术以外的其他治疗，如化疗可能会因为治疗反应影响肿瘤病灶的可切除性。 1.可切除病例：（1）术前准备和评估。推荐进行术前胆道引流，尤其是需行半肝切除术或肝三叶切除术病人。行胆道引流前应完成CT检查评估，引流方法首选内镜下鼻胆管引流（endoscopic nasobi-liarydrainage，ENBD），引流管推荐放置在预留肝脏侧。若病人肝切除范围>50%，建议术前行门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）。术前评估肝功能时，需同时评估整体肝功能和术后剩余肝脏体积。对于拟行肝切除术病人，术前评估时需应用CT检查测量剩余肝脏体积，并应用ICG R15试验评估肝功能。（2）手术治疗。在大型医学中心常应用胰十二指肠切除术（pancreatoduodenectomy，PD）或肝切除术治疗胆道肿瘤。 肝门部胆管癌合并门静脉侵犯时，建议肝切除术中联合行门静脉切除重建术。对于弥漫性胆管癌可考虑行大范围肝切除术联合PD，但该手术的并发症发生率和死亡率较高。因此，术前精准评估手术适应证十分重要。对于术中经组织病理学检查证实为胆管切缘阳性病人，建议行追加切除以获得长期生存。 对于术前怀疑胆囊癌病人，建议行开腹胆囊切除术，而非LC。病人未合并胆管侵犯时，不建议行预防性胆管切除术。若肿瘤侵犯肝实质，建议行胆囊床肝实质部分切除术，不建议行肝4b段（原文为4a，译者根据国内习惯改为4b）+肝5段切除术。 PD是治疗壶腹癌的标准手术方式。当术前诊断为腺瘤、可行壶腹局部切除术时，也建议行PD。因为术后病理学检查常报告腺瘤内找到癌变区域。 2.不可切除病例：对于合并胆道梗阻且不可切除的远端胆管癌病人，建议用覆膜自膨式金属支架（self-expandable metallic stent，SEMS）进行胆道引流。合并胆道梗阻且不可切除的肝门部胆管癌病人，建议应用塑料支架或非覆膜SEMS进行胆道引流。 对于不可切除的胆管癌病人，建议联合应用吉西他滨+顺铂或吉西他滨+替吉奥作为一线化疗方案。吉西他滨+顺铂+替吉奥联合化疗可作为候选方案。经吉西他滨+顺铂治疗后可采用氟尿嘧啶作为二线化疗方案。对于存在高频率微卫星不稳定性的病人，经标准化疗方案治疗无效时，建议选择帕博利珠单克隆抗体进行治疗。 对于不可切除胆道肿瘤，也可考虑应用放疗。放疗可能起到改善病人预后、保持支架通畅、降低黄疸和缓解疼痛的作用。由于目前没有针对不可切除胆道肿瘤的标准放疗方案，建议将放化疗应用于临床试验中。 对于因全身情况较差或黄疸严重而无法接受任何治疗病人，建议采用疼痛控制等姑息性治疗改善病人生命质量。 二、临床问题 本指南中共提出31个临床问题的推荐意见和说明。31个临床问题和推荐意见的总结请参阅表1。 三、预防性治疗（一）问题1：PBM病人是否有必要行预防性外科手术治疗1.推荐意见：PBM未合并胆管扩张的病人推荐行预防性胆囊切除术；PBM合并胆管扩张的病人推荐行预防性胆囊联合胆总管切除术。（推荐等级：1级，证据级别：C级）。2.推荐说明：PBM是胰管和胆管在十二指肠乳头括约肌外汇合的一种先天性解剖畸形［16］。PBM会导致胰酶不断反流至胆管，诱发胆管上皮持续性炎症反应，从而产生强烈的致癌刺激作用［17］。因此，PBM是胆道肿瘤的一个主要危险因素［18］。 PBM可根据是否合并胆管扩张分为2种类型。日本一项全国性研究结果显示：合并胆管扩张的PBM病人，其胆道肿瘤发病率高达21.6%，不合并胆管扩张的PBM病人则高达42.4%［19］。本指南推荐在确诊PBM的第一时间采取预防性手术以预防肿瘤发生。但是由于两种类型PBM的肿瘤发病率有所差异，其治疗策略也不同。合并胆管扩张的PBM病人，其胆囊癌和胆管癌的发病率分别为62.3%和2.1%。因此，针对此类病人建议行预防性胆囊切除和胆总管切除术［19］。而不合并胆管扩张的PBM病人，其胆囊癌和胆管癌的发病率分别为88.1%和7.3%［19］。因此，针对此类病人，目前仅建议行预防性胆囊切除术而不行胆总管切除术［20?21］。目前，关于不合并胆管扩张的PBM病人是否需要行预防性胆总管切除术仍有争议［18，22?23］。 （二）问题2：无症状胆囊结石病人是否有必要行预防性胆囊切除术1.推荐意见：原则上不推荐行预防性胆囊切除术（推荐等级：2级，证据级别：C级）。2.推荐说明：尽管长期以来关于无症状胆囊结石病人是否需行预防性胆囊切除术一直存有争议，但是目前仍然没有临床随机对照研究予以论证［24］。已有的研究结果显示：胆囊癌合并胆囊结石的比例高达75%~90%［25?26］。但是目前的研究中，仍未报道胆囊结石会显著提高胆囊癌发病率［27］。因此，胆囊结石和胆囊癌之间尚无直接因果关系［28］。 一项针对胆囊癌队列研究和病例对照研究的Meta分析研究结果显示：胆囊结石是胆囊癌最主要的危险因素，相对危险度为4.9［29］。此外，有研究结果显示：即使是无症状的胆囊结石，也会由于结石对胆囊黏膜长期刺激影响胆囊癌发生［30］。长期随访研究结果显示：无症状胆囊结石病人，其胆囊癌年发病率为0.01%~0.02%［31?32］。围术期并发症和远期并发症是行胆囊切除术病人的主要负面影响。手术切除可能会导致严重并发症发生。因此，无症状胆囊结石病人行预防性胆囊切除术需慎重考虑。 四、诊断（一）问题3：胆道肿瘤诊断的第一步检查1.推荐意见：推荐行血清学检查和腹部超声检查（推荐等级：1级，证据级别：C级）。2.推荐说明：胆道肿瘤诊断的第一步检查是进行血清学检查（生化检查）和腹部超声检查。虽然血清学检查的结果常提示病人肝脏酶谱和胆道酶谱升高，但这些结果对胆道肿瘤的诊断不具有特异性。肿瘤标志物CA19?9有助于诊断胆道肿瘤［33?34］。对于胆道肿瘤疑似病人，应首先行腹部超声检查。腹部超声检查能确诊>70%的胆管癌和胆囊癌［35?37］。对于壶腹癌病人，虽然腹部超声检查不能直接发现肿瘤，但可发现近端胆管扩张［38］。（二）问题4：胆道肿瘤诊断的第二步检查1.推荐意见：CT和（或）MRI检查有助于评估肿瘤位置及其对周围组织侵犯程度，两项检查均需在行胆道引流前完成。（CT检查推荐等级：1级，证据级别：A级；MRI检查推荐等级：2级，证据级别：B级）。2.推荐说明：推荐多排螺旋CT增强扫描检查作为胆道肿瘤诊断的第二步检查［39?43］。多排螺旋CT增强扫描检查可生成多平面重建图像，这有利于对肿瘤周围组织和血管侵犯程度进行精确评估［43?45］。一项针对肝门部胆管癌的Meta分析研究结果显示：CT检查评估肿瘤对胆管侵犯程度的准确率为86%，对肝动脉侵犯程度的灵敏度和特异度分别为83%和93%，对门静脉侵犯程度的灵敏度和特异度分别为89%和92%［41］。 MRI检查，包括MRCP检查也推荐作为胆道肿瘤诊断的第二步检查。MRI检查的优势为无需注射造影剂即可清晰显示整体胆道结构。这有助于精准评估胆道肿瘤的肿瘤位置以及肿瘤对周围组织侵犯程度［39?41，46］。针对肝门部胆管癌的Meta分析结果显示：MRI检查评估肿瘤胆管侵犯程度的准确率为71%~80%。MRI检查的缺点在于不能准确判断肿瘤血管侵犯、局部肿大淋巴结和肿瘤腹膜转移情况。但是，弥散加权成像有助于提高MRI检查对肿瘤血管侵犯、局部肿大淋巴结和肿瘤腹膜转移的评估能力［39］。病人同时行CT和MRI检查，对肿瘤可切除性评估的准确率将>75%［39］。 由于胆道引流会引起胆管炎性改变，导致针对胆管壁厚度和肿瘤对周围组织侵犯程度评估困难。因此，CT和MRI检查需在行胆道引流前完成［42?43］。 （三）问题5：胆囊癌诊断的第二步检查1.推荐意见：CT和（或）MRI检查有助于评估肿瘤位置及其对周围组织侵犯程度（CT检查推荐等级：1级，证据级别：C级；MRI检查推荐等级：2级，证据级别：C级）。2.推荐说明：强烈推荐多排螺旋CT增强扫描检查作为胆囊癌诊断的第二步检查［47］。有研究结果显示：多排螺旋CT增强扫描检查诊断胆囊癌淋巴结转移的准确率为38%~65%［48?49］。对于胆囊癌原发灶，多排螺旋CT增强扫描检查单纯横断面图像的诊断准确率为71.7%，通过多层平面图像重建可将诊断准确率提升为84.9%［50］。 MRI检查可在无创条件下评估胆囊癌对胆囊管和胆总管的侵犯程度，而动态增强MRI检查可显示肿瘤对肝脏、血管的侵犯程度，灵敏度和特异度分别为67%、100%和89%、87%［51?52］。有研究结果显示：弥散加权成像有助于提高MRI检查对胆囊癌的定性诊断［53?54］。此外，MRI检查有助于鉴别诊断与胆囊癌有类似表现的胆囊腺肌症罗阿氏窦［55?56］。更重要的是，MRI检查有助于诊断PBM，特别是对于胆囊壁增厚病人，而PBM是胆囊癌发生的危险因素之一［57］。 （四）问题6：壶腹癌诊断的第二步检查1.推荐意见：推荐行上消化道内镜检查诊断壶腹癌。怀疑存在肿瘤性病变时，需进行活组织病理学检查（推荐等级：1级，证据级别：C级）。CT和（或）MRI检查有助于评估肿瘤位置及其对周围组织侵犯程度（CT检查推荐等级：1级，证据级别：C级；MRI检查推荐等级：2级，证据级别：C级）。2.推荐说明：壶腹癌可根据大体形态分为隆起型、溃疡型、混合型和其他型［58］。内镜检查有助于对不同分型壶腹癌的鉴别诊断，并进行活组织病理学检查。当活组织病理学检查结果提示为腺瘤时，需对病灶采取治疗措施，因为腺瘤内有时会包含癌组织［59］。 动态增强CT和（或）MRI检查可评估肿瘤位置及其对周围组织侵犯程度，特别是对于进展期肿瘤［60?61］。CT检查也可评估肿瘤淋巴结转移和远处转移。与增强CT检查比较，应用钆塞酸二钠作为造影剂的增强MRI检查更易发现肿瘤肝转移灶［62］。MRCP检查可用于评估胆管狭窄长度以及胆管和主胰管的解剖结构。 （五）问题7：疑似胆管癌或胆囊癌病人是否有必要行活组织病理学或细胞学检查1.推荐意见：对于可切除胆管癌，推荐行术前内镜下经十二指肠乳头活组织病理学检查或胆汁细胞学检查（推荐等级：1级，证据级别：C级）。对于不可切除胆管癌或胆囊癌，病人行化疗或放化疗前推荐行活组织病理学检查或细胞学检查（推荐等级：1级，证据级别：C级）。2.推荐说明：一项Meta分析研究结果显示对于可切除胆管癌，病人行ERCP检查中分别行细胞刷片检查、钳夹活组织病理学检查以及联合行上述2项检查的诊断灵敏度和特异度分别为44%和99%、48%和99%以及59%和100%［63］。上述检查的相关并发症包括胰腺炎、胆管炎、胆囊炎等，发生率为3%~6%［64?65］。有研究结果显示：经超声内镜细针穿刺活组织病理学检查的诊断准确率高于内镜下经乳头活组织病理学检查或细胞学检查（94%比53%）［66］。对于远端胆管癌，病人行经超声内镜细针穿刺活组织病理学检查的安全性与胰头癌病人一致。但是对于肝门部胆管癌，病人行经超声内镜细针穿刺活组织病理学检查的情况和行经腹部超声引导下穿刺活组织病理学检查相似，导致肿瘤腹膜转移［67?68］。因此，对于肝门部胆管癌，仅推荐行经乳头活组织病理学检查或细胞学检查。 对于不可切除胆囊癌，T1期病人可行胆囊切除术联合活组织病理学检查。因此，术前无需行活组织病理学或细胞学检查。而对于T2~T4期病人，行根治性扩大切除术前推荐经活组织病理学检查明确诊断。已有的研究结果显示：应用内镜下经乳头胆囊引流术行细胞学检查有效性较好，但由于该检查对技术的要求较高，暂不作推荐。经超声内镜细针穿刺活组织病理学检查对胆囊癌的诊断准确率为80%~100%［69?71］。但是经超声内镜细针穿刺活组织病理学检查可引起胆汁性腹膜炎，也可导致与经腹部超声引导下穿刺活组织病理学检查同样的肿瘤腹膜转移情况［72?73］。因此，对于不可切除胆囊癌，暂不推荐行活组织病理学检查或细胞学检查。 对于不可切除胆管癌或胆囊癌，推荐行组织病理学和基因学检查以指导病人选择行化疗、放化疗或免疫治疗。因此，建议采用上述任一方法对病人行活组织病理学检查或细胞学检查。 五、胆道引流（一）问题8：合并黄疸的病人术前是否有必要行胆道引流1.推荐意见：对于拟行扩大范围肝切除术病人，推荐术前行胆道引流（推荐等级：1级，证据级别：C级）。2.推荐说明：已有的Meta分析研究和回顾性队列研究结果显示术前胆道引流不能改善胆道肿瘤病人行外科切除术后的并发症发生率和病死率［74?75］。但是，由于扩大范围肝切除术与其他手术方式（如PD）比较，病人术后病死率存在较大差异［76］。因此，为了客观评估术前行胆道引流的作用，应将手术方式进行分类比较分析。对于合并肝门部胆管梗阻病人，需行扩大范围肝切除术联合肝外胆管切除术以达到根治性切除目的［77］。术前合并梗阻性黄疸的病人行扩大范围肝切除术后的并发症发生率和病死率较高，主要原因为术后肝衰竭。此外，对于合并远端胆管梗阻的病人，其标准手术方式为PD。 对于肝门部胆管癌，有回顾性研究结果显示：术前胆道引流可降低行右半肝切除术病人，特别是剩余肝脏体积35%全肝体积，只有在病人肝功能不全情况下，引流肝体积才需>50%全肝体积。一项比较单侧和双侧胆道支架引流的随机对照研究结果显示：双侧胆道支架引流病人的累积胆道梗阻复发时间会显著延长［146］。有研究结果显示：并列或套叠应用支架行胆道引流的临床效果相同［147?148］。综上所述，目前仍然缺乏相应标准，需制订肝门部胆管支架置入的临床指南，并开展更多临床研究。 六、手术治疗（一）问题16：PVE的适应证1.推荐意见：对于肝脏切除范围≥50%的病人，推荐术前行PVE（推荐等级：2级，证据级别：C级）。2.推荐说明：PVE可在病人行肝切除术前，通过增加未栓塞侧肝脏的剩余肝脏体积（增加约10%~14%）以达到降低病人行肝切除术后发生肝衰竭风险的目的［149?151］。 目前已有关于PVE对于胆道肿瘤病人疗效的临床研究，但研究结果不一致。Kang等［152］的研究结果显示：剩余肝脏体积≤30%病人行PVE后未栓塞侧肝脏的再生率和并发症发生率与剩余肝脏体积>30%的病人比较，差异无统计学意义。Olthof等［153］的研究结果显示：279例未接受PVE病人行肝切除术后，剩余肝脏体积29 mg/L。上述研究结果表明：剩余肝脏体积不是PVE手术适应证的唯一指标。 由于缺乏前瞻性研究，目前关于PVE研究的证据水平较低。与西方国家比较，日本由于对PVE的运用更宽泛，病人行肝切除术后的病死率更低［150］。一项回顾性调查研究的结果显示：剩余肝脏体积

胆囊结石合并胆总管结石在胆道系统结石中较为常见，也较为复杂，因胆囊结石而接受胆囊切除术的患者中，10%～20%的患者合并胆总管结石。虽然胆总管结石是一种良性的胆道疾病，但如果处理不及时、不恰当可诱发一系列严重并发症，如急性梗阻性化脓性胆管炎、急性坏疽化脓性胆囊炎伴穿孔和急性肝功能衰竭等，甚至可导致死亡。 国内最新《ERCP诊治指南(2018版)》推荐无论胆总管结石有无症状，都应取石治疗，当手术或者内镜治疗风险高，或年老体弱不能耐受手术刺激时才考虑保守治疗，然而，治疗胆总管结石的最佳方法仍存在争议。随着微创技术的不断进步和发展，治疗胆总管结石的手术方式已经由最初传统的开腹手术发展为内镜手术和腹腔镜手术。本文就对胆总管结石的治疗方式进行综述，以供同仁参考。 1　开腹手术 在内镜和腹腔镜出现之前，胆囊结石合并胆总管结石患者的标准治疗方法是开腹胆囊切除术加胆总管探查，其操作简单，技术要求低，很多医院都可以完成，但也有一定的弊端，包括开腹手术本身对患者身体损伤大、术中出血量多、并发症多、术后恢复慢等，所以随着微创技术和快速康复理念的出现与发展，开腹手术已经不作为优先选择的术式。但当术中出现一些不可预测的情况，如胆道变异、出血量较多、手术难以继续进行时，中转开腹手术仍是明智的选择。 开腹手术胆总管探查后可以放置T管，也可以一期闭合胆总管。使用T管引流的原因之一是对胆总管进行减压，插入T管可以支撑胆总管切口部分，防止因切口暂时肿胀、胆道狭窄、胆汁积聚使胆道压力过高，切口裂开而导致胆漏。另一个原因是后期有可能通过T管管腔取出残余结石，避免行内镜取石，甚至再次手术。尽管置入T管相对于一期缝合能够减少胆漏的风险，但放置T管对于患者的生活质量有一定影响，患者术后还可能会出现T管意外脱落等风险。 所以现在越来越提倡对胆总管切口进行一期闭合。一期闭合需要严格遵守一定的适应证，包括：(1)对正常的胆总管或扩张的胆总管进行阴性探查时；(2)结石从胆总管中移除时，管道的管壁或管腔没有受到损伤；(3)管壁轻度增厚，但无水肿或急性炎症。 2　腹腔镜手术 随着微创技术的快速发展，腹腔镜手术已经成为治疗胆总管结石患者的主要手术方式，但我们必须总结100多年来开腹胆道手术的经验教训，严格遵守腹腔镜手术的适应证，减少胆道损伤，提高手术成功率，减少中转开腹率，使微创手术更好的治疗胆石症患者。 自1991年以来开始采用腹腔镜胆总管探查取石术(Laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE)，LCBDE在治疗胆总管结石方面是安全、有效的，它能有效地取出胆管结石，避免损伤括约肌后胆汁反流，引起结石复发、感染等，还有利于患者早期进食和下床活动，降低肠道粘连的发生率，疼痛少、住院时间短、费用低。 另外，与内窥镜治疗相比，LCBDE能一次性完成手术操作，避免患者行两次麻醉。但它是一项相对较复杂的技术，它依赖于外科医师的技能和患者的身体条件，在临床设备上的要求较高，需要有专门的资源和设备，而某些基层医院可能没有这些资源和设备，因此限制了LCBDE的应用。根据结石的位置和大小，LCBDE可通过经胆囊管或胆道切开术进行。笔者单位目前应用较多的为胆总管探查术后放置T管和支架。 2.1　腹腔镜下经胆囊管探查取石术 随着技术的快速发展和患者需求的增长，胆道手术可以更安全、更有效、更划算。腹腔镜下经胆囊管探查取石术(Laparoscopic transcystic common bile duct exploration，LTCBDE)是根据患者的需要应运而生的。LTCBDE是通过人体自然腔道生理结构——胆囊管取出胆总管结石，而不是直接在胆总管上方切开，保护了胆道的正常结构。 此外，在胆囊管残端进行缝合可以显著降低术后胆漏和胆道狭窄的发生率，消除了随后对T管的需求，避免了T管引流引起的一些并发症。这也加快了患者术后恢复，花费更少，在住院时间、失血量等方面具有明显的优势，因此经胆囊管探查取石被认为比胆总管切开探查取石更安全。虽然经胆囊管探查取石被认为是安全、可行的，但其受很多因素影响，包括结石的大小、数量、位置以及胆囊管解剖的直径和形状，而且操作医师需要具有较高的技术水平。 根据已有的文献总结经胆囊管取石应遵循以下原则：(1)胆囊管直径>4 mm，无明显异常走行的胆囊管；(2)胆总管内结石数量少(

随着社会经济发展和人民生活水平的提高，近年来我国非酒精性脂肪肝（NAFLD，俗称脂肪肝）发病率骤升。近10年来，中国的脂肪肝患者从18%跃升到29.2%。 与高发病率形成鲜明对比的是，公众对脂肪肝的了解与认知情况严重不足。2018年，北京大学健康科学研究院肝病研究中心的研究人员调查了北京市普通民众对脂肪肝的认识程度。结果表明，仅有31.2%的北京市民了解脂肪肝这种病，且即使在高学历的政府工作人员中，也仅有5%的人对脂肪肝有较为充分的认识。 参与者在调查前和调查后对NAFLD认识的分布情况。Awareness and Knowledge of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Among Office Employees in Beijing, China. Dig Dis Sci. 2019 Mar;64(3):708-717. doi: 10.1007/s10620-018-5389-5. 对脂肪肝的了解与认知情况严重不足常常会导致以下情况：很多中年人甚至年轻人的体检报告单上都曾出现过轻度脂肪肝这样的警告，却认为它“无关紧要”而没有引起重视。 但是，2020年10月发表在胃肠道顶尖杂志GUT上的一项瑞典51年队列研究显示，即使是轻度脂肪肝也会增加71%死亡风险，且风险与脂肪肝的严重程度成正比。 该研究纳入了1966-2017共51年间经病理学检查确诊为脂肪肝的10568名患者，在进行了为期14.2年的中位随访时间后，4338名NAFLD患者死亡。与对照组相比，脂肪肝患者的全因死亡率升高93%。 根据疾病严重程度，脂肪肝可以进一步分为单纯脂肪变性（轻度脂肪肝）、非纤维性脂肪肝炎（NASH）、肝纤维化以及肝硬化。且随着疾病进展，肝硬化会逐渐引起肝功能衰竭、甚至肝癌。研究人员进行分层后发现上述四组不同亚组的患者死亡风险均明显增加，分别为71%、114%、144%与279%！ NAFLD不同严重程度与累积全因死亡率随时间的变化。Mortality in biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: results from a nationwide cohort. Gut 2020;0:1-8. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323188. 此外，该研究指出，脂肪肝引起的高死亡风险主要与肝外癌症以及肝硬化有关，而心血管疾病与肝癌相关的死亡风险增加相对较小。 “该研究是第一个有详细肝脏组织学检查的全国性队列研究，证实了脂肪肝增加全因死亡率的证据，”麻省总医院的肝脏学专家Tracey G. Simon博士说，“这些发现有利于指导我们制定更为针对性的干预措施，防止脂肪肝进展为肝硬化，以减少脂肪肝患者的死亡率。 通常，脂肪肝被认为与肥胖有关，但去年5月份发表在Lancet子刊《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》上的一项系统评价和荟萃分析发现，四成脂肪肝患者都不胖，且合并症还不少。通过对24个国家或地区的93项研究、共覆盖1057.6万受试者的数据分析发现，全球脂肪肝患者中约40%属于非肥胖人群，近1/5还是瘦子。 该研究进一步分析发现，非肥胖脂肪肝和瘦子脂肪肝患者中，39.0%处于非纤维性脂肪肝炎，29.2%与3.2%患者已进展为肝纤维化与肝硬化阶段。 全球各国家和地区非肥胖脂肪肝患者占所有脂肪肝的比例。Global prevalence, incidence, and outcomes of non-obese or lean non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;5(8):739-752. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30077-7. 所以，非肥胖甚至瘦子人群中也有大量的脂肪肝患者。肥胖不应成为脂肪肝筛查的唯一标准，即使是轻度脂肪肝也应该引起不同体重指数人群的关注与重视。 脂肪肝引起的高死亡风险主要与肝外癌症以及肝硬化有关，那脂肪肝相关肝癌的风险因素有哪些呢？ 2020年12月21号，发表在Nature上的综述就系统地对脂肪肝相关肝癌发病情况进行了说明。 Global epidemiology of NAFLD-related HCC: trends, predictions, risk factors and prevention doi: 10.1038/s41575-020-00381-6. 脂肪肝相关肝癌的风险因素 文章指出，目前已经确定的危险因素包括男性、高龄、合并糖尿病、肥胖、吸烟史、遗传变异等。其中，糖尿病和肥胖是最为主要的驱动因素。2020年12月公布的两份独立的流行病学报告结果显示，70%-74%的美国2型糖尿病患者存在脂肪肝。其中，6%-15%的患者已达到晚期肝纤维化。 因此包括美国内分泌学会、美国临床内分泌医师协会、美国胃肠病学协会等学术团体都联合声明呼吁：糖尿病患者不要忘记筛查肝脏疾病。 脂肪肝相关肝癌的比例不断攀升 有数据表明，从1990-2015年间，肝癌的发病率增加了75%，其中发病率及死亡率的重灾区就在东亚地区。 目前，我国有脂肪肝患者近2.5亿人，随着人口老龄化的推进及肥胖发生的增加，估计在2016-2030年间，脂肪肝相关肝癌的患病率将升高86%！ 脂肪肝的监测与预防 总的来说，脂肪肝患者应将减肥、戒烟、戒酒作为首要的预防措施。有研究表明，体重减轻10％或更多，可以在90％患者中改善非纤维性脂肪肝炎，在45％患者中减轻肝纤维化。但目前尚不推荐将减肥手术用于脂肪肝相关肝癌的预防。 药物方面，目前的多项研究及meta分析都认为，使用二甲双胍能使肝癌风险降低约50%，但脂肪肝相关癌症的研究证据尚不明确。因此，暂时不推荐使用二甲双胍预防脂肪肝肝癌。同时，阿司匹林与他汀类药物的抗炎、抗血管生成及减缓肝纤维化作用得到了认可。但仍需要进一步研究确定最大的获益人群。 综上，虽然脂肪肝看似平平无奇，但它与你我随行并有着严重的影响与后果。为此，我们要防患于未然。如果我们可以在日常生活中稍加注意，如有意识地减少奶茶、饮料、果汁、蛋糕等的摄入，我们或许就能离脂肪肝甚至肝癌远一点。

手术切除是可能治愈肝癌（本文特指肝细胞癌）的首选方法，但是由于肝癌发病早期无明显症状，我国肝癌病人早诊率仍相对较低，约70%的病人确诊时病情已属中晚期，失去了根治性切除机会，生存预后不佳［1］。肝癌病人初诊时无法手术切除的原因主要包括以下几个方面：（1）肝功能失代偿。（2）肝内肿瘤负荷过大手术难以达到R0切除，或存在肝外转移。（3）残肝体积不足。（4）合并大血管癌栓［2］。针对以上原因所导致的初诊时无法手术切除肝癌，通过转化治疗可使部分病人获得手术切除的机会，从而改善生存预后。传统狭义上的转化治疗是指对肿瘤体积大、分期晚，无法行手术切除的肝癌病人，通过一系列有效的治疗使得肿瘤退缩或降期到可以接受根治性手术。近年来，随着肝癌治疗中新的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，尤其是联合治疗模式的发展、肝动脉栓塞化疗（TACE）及肝动脉灌注化疗（HAIC）等血管介入治疗技术的进步，肝癌治疗客观反应率不断增高，为中晚期肝癌的治疗带来了更多机会，转化治疗的概念也在不断拓展和延伸。在广义层面上，对于肝脏功能不理想、肝脏剩余体积不足、肿瘤分期晚等所有原因导致无法接受根治性治疗的病人，通过各种治疗方法使得其能够获得以根治为目标的手术或者局部治疗机会，包括消融（ablation）、TACE等，以争取达到无瘤状态（NED），这种使治疗目标由姑息转向根治的治疗模式的转变都可称之为转化治疗。笔者认为，转化治疗不一定仅限于临床分期下降，而是通过某种治疗方式的干预使得疾病转变为更加有利于改善预后的治疗方式的运用，从而显著改善病人生存预后。本文就中晚期肝癌转化治疗相关的主要技术方法进行探讨。 1 以减轻肿瘤负荷为目的的血管介入治疗 1.1 TACE 90%以上的肝癌血供来自肝动脉， TACE通过肝动脉将化疗药物及栓塞剂注入至肿瘤内，通过物理阻断血供及化疗药物局部杀伤的共同作用导致肿瘤坏死，体积缩小，从而减轻肿瘤负荷，将一部分不能手术的肝癌病人经过TACE治疗后以达到移植或手术标准。美国一项单中心RCT研究报道，在73例接受肝移植的病人中有21例（28.8%）在初诊时超米兰标准，经过TACE治疗降期后接受了肝移植，随访发现转化治疗后肝移植病人有较高复发率（9.5% vs. 1.9%，P＞0.05），但总生存与米兰标准内的肝移植病人相似［3］。另外几项随机对照研究（RCT）的数据也表明，TACE为初始不可切除肝癌病人创造潜在手术切除机会，并且能够转化为生存获益［4-6］。2016年我国一项纳入831例肝癌病人的回顾性研究发现，对于其中82例经TACE治疗后获得部分缓解（PR）的病人，手术切除组较继续保守治疗组有更长的总生存期（49个月vs. 31个月，P=0.027），和更高的5年生存率（26% vs. 10%）。这项研究还发现对TACE产生应答的病人有更好的总生存期（OS），提示术前TACE本身可作为对肿瘤生物学行为的预测方法［7］。TACE术可作为对肿瘤生物学特性的试探治疗，如果肿瘤生物学行为高度恶性，强行手术切除很可能不能带来生存获益。 TACE治疗中晚期肝癌目前临床数据比较丰富，通过缩小肿瘤再转化切除的循证医学证据较充足，已经得到比较广泛的认可。但TACE用于转化治疗仍需注意：（1）TACE治疗本身容易导致严重肝损害，对转化后的肝脏储备功能同样具有要求。（2）目前文献报道的TACE治疗中晚期肝癌转化率在11.9%～24.0%［7-9］，这与肿瘤的血供、对化疗的敏感度、肿瘤负荷较大均有关；未来可通过改进TACE治疗方式或联合治疗来提高转化成功率。 1.2 HAIC HAIC将导管直接放置至肝肿瘤供血动脉，将化疗药物直接注入肿瘤内，这种方式避免了肝脏的首过效应、局部药物浓度增加了数十倍以上。2018年韩国发表的一项多中心RCT研究显示，HAIC治疗的客观缓解率（ORR）明显高于索拉非尼（27.6% vs. 3.4%，P=0.001）［10］。Lyu等［11］发表的一项纳入了412例晚期肝癌病人的回顾性研究发现，HAIC治疗的客观缓解率较索拉非尼具有明显优势，两组分别为47.8%和9.1%［改良的实体瘤疗效评价标准（mRECIST），P＜0.01］，在HAIC治疗组的病人中有47例（26.1%）实现了降期，有机会接受局部治疗。即使是和TACE治疗对比，HAIC也有更高的转化成功率，2020年ESMO年会报道的一项对比FOLFOX化疗方案的HAIC 组与 TACE 组治疗疗效的Ⅲ期临床研究发现，对于直径＞7 cm的巴塞罗那分期（BCLC） B期肝癌病人，两组病人客观缓解率分别为45.9% vs. 17.9%［实体瘤疗效评价标准（RECIST） 1.1版，P＜0.01］，HAIC组有38例病人接受手术切除，而TACE组仅18例（23.9% vs. 11.5%，P=0.004）［12］。另一项多中心Ⅲ期临床研究采用FOLFOX方案，HAIC联合索拉非尼对比索拉非尼单药治疗合并门侵犯肝功能Child-Pugh A级肝细胞癌病人，结果根据RECIST标准，SoraHAIC组的总有效率（40.8%）明显高于索拉非尼组（2.46%，P＜0.01），且有12.8%的病人在治疗后降期接受了根治性手术切除，有3例病人甚至获得了病理完全缓解（RECIST标准），如采用mRECIST标准，完全缓解病人达14例［13］。 对于肿瘤负荷集中在肝内且合并门静脉癌栓的肝癌病人，多项临床研究均证实HAIC治疗有更高的肿瘤缓解率，部分病人经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩，从而获得转化切除或消融的机会，部分通过转化获得TACE治疗的机会。HAIC治疗适用于肿瘤负荷位于肝内、肝功能较好（Child-Pugh A或B级）的病人，一般需要连续完成4次或以上的灌注疗程，才能达到转化的机会。HAIC联合TKIs及ICIs治疗有进一步提高疗效的趋势，相关临床研究结果值得期待。 2 对于大血管癌栓的放射治疗 2.1 外照射放疗 肝癌病人若合并门静脉主要分支或主干/下腔静脉癌栓，相关指南一般不推荐手术切除，主要是因为手术过程中癌栓往往容易脱落导致转移，即使可以手术切除肿瘤，很可能术后短时间内出现复发转移。但门静脉癌栓对射线敏感，经放射治疗后门静脉癌栓通常退缩甚至消失，为手术创造了条件。有文献报道初诊时因门静脉大癌栓无法手术病人，经立体定向放疗（SBRT）后转化成功率约5.7%［14］。一项对比新辅助放疗后切除和直接切除对于合并门静脉癌栓肝癌病人疗效的大型RCT研究结果显示，两组病人术后1年生存率分别为75.2% vs. 43.1%（P＜0.01），术后1年无瘤生存率分别为33.0% vs. 14.9%（P＜0.01）［15］。另一项研究也证实对于合并门静脉癌栓的肝癌病人，术前放疗能够延长手术后的无进展生存时间和改善总生存［16］。但目前外照射放疗仍需解决降低放射性肝损伤发生率及呼吸运动的影响等问题。 2.2 肝动脉栓塞放疗 肝动脉栓塞放疗（TARE）是将载有钇-90玻璃微球选择性地注射到肝癌靶血管，利用射线的局部杀伤作用治疗肿瘤。一项纳入275例晚期肝癌病人的临床试验使用TARE介入治疗联合系统化疗进行转化治疗，入组的病人多为肝内多发病灶或者单发大肝癌，大血管受侵犯的肝癌病人，结果17.8%的病人成功转化后接受根治性手术，且长期随访发现生存期可与初始可切除病人疗效相媲美［17］。另一项包含291例肝癌病人的临床研究报道，TARE治疗合并门静脉癌栓的肝功能Child-Pugh A级肝癌病人PR率为40%，在Child-Pugh B级病人中PR率为25%［18］。一项对比TACE与TARE治疗不可切除肝癌疗效的RCT研究显示，TARE较TACE治疗具有更高的客观反应率（30.8% vs. 13.3%，P＜0.05），TARE组有15.4%的病人降期接受肝移植或射频消融［19］。总体来看，已有一些临床数据证实了TARE缩瘤的疗效及在肝癌转化治疗中的作用，对于合并门静脉癌栓的病人TARE较外照射放疗局部剂量更高，位置更精准，还减少了对正常肝组织的放射损伤，对储备功能影响较小［20］。 3 肝外寡转移的消融治疗 2016年ESMO结直肠癌指南中正式提出寡转移，指南中的定义是：转移部位≤2个，总体转移数目≤5个，不包括脑或多发骨转移［21］。对于肝癌病人，无论是依据BCLC分期、TNM分期还是中国分期（CNLC），存在肝外转移病灶均被分到晚期，各大指南优先推荐全身系统治疗。那么在肝脏病灶评估可切除的情况下，合并孤立肝外寡转移病灶的病人是否应该接受手术呢？一项包含5206例肝癌病人的长期随访研究结果显示，完全切除肺转移瘤的病人5年总生存率为36%，而未切除的病人5年总生存率仅3%［22］。多项临床研究发现即使是合并肺转移的肝癌病人，肺转移瘤切除也能够延长病人总体生存时间［23-25］。提示对于肝癌合并肝外寡转移病人，原发灶+转移灶根治性切除可能带来长期生存获益，主要困难在于病人能否耐受多器官手术的创伤及术后并发症增加。 消融治疗对比手术切除具有创伤小、可重复、并发症少等优势，对于肝内单个病灶直径＜5 cm，或者2~3个病灶直径＜3 cm，局部消融治疗可达到与手术切除类似的疗效，已经写入指南1A类证据推荐［26］。原发灶切除+转移灶消融较多器官切除手术，有望减少手术创伤及降低并发症发生率。日本的一项多中心研究纳入32例原发灶可切除的肝癌肺转移病人，运用射频消融对肺转移瘤进行根治性毁损，随访发现病人1年总生存率为87%，中位生存期为37.7个月［27］。国内报道的一项回顾性研究运用射频消融治疗肝癌肺转移，病人1年生存率为73.4%［28］。 笔者认为，对于肝内病灶可切除合并孤立性肝外转移的肝癌病人同样可以实现以转化为目的的治疗，而不完全都等同晚期而单纯运用系统治疗。原发灶切除+转移灶消融可能成肝癌其根治性治疗新模式，为病人生存预后带来获益。但目前对于存在远处转移的肝癌病人手术切除以及射频消融的循证医学证据尚不充分，仍然需要更多的前瞻性RCT研究进行证实，再联合ICIs及TKIs的治疗也是未来研究的方向。 4 增大残肝体积 4.1 门静脉栓塞术 外科手术后残余肝体积不足导致的肝衰竭已经成为影响肝癌手术切除的一大制约因素。一般建议对于没有慢性肝病的病人，剩余肝体积占标准肝体积比例≥30%；对于合并肝硬化的肝癌病人，剩余肝体积占标准肝体积比例≥40%，同时须评估病人的肝脏储备功能（ICGR15）［29-31］。1986年日本东京大学开创性地使用门静脉栓塞术（PVE）阻断了肿瘤所在半肝的血流，使得患侧肝萎缩，而正常肝组织代偿性增大，显著降低了肝癌切除术后肝衰竭的风险［32］。此后PVE技术在世界范围内得到推广发展，广泛应用于剩余肝体积不足的肝癌病人，为部分病人获得了手术切除的机会。但是，PVE术后需要1个月以上间隔期等待正常肝组织的代偿性增生，有Meta分析结果显示约15%的病人在此过程中出现了肿瘤进展或转移，还有5%的病人手术后仍不能达到足够的残肝体积，导致无法如期完成肝癌切除手术［33-34］。 4.2 联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS） 为解决PVE术后间隔期过长的问题，2007年德国的Schlitt医生首次开展了第一次手术实施左右肝脏分割联合门静脉分支结扎，待无瘤侧肝脏增生后再次手术行ALPPS，一般在术后2周内残余正常肝体积可增长＞40%［35］。一项单中心研究报道显示，82%的肝癌病人经过ALPPS术后获得转化切除，且术后3年生存率＞60%［36］。一项回顾性研究报道与单纯PVE手术相比，ALPPS手术后病人正常肝组织增长速度明显更快且转化成功率更高（83% vs. 66%）［37］。在2020年美国临床肿瘤学（ASCO）年会上报道的全球第一个对比PVE和ALPPS技术的前瞻性RCT研究显示，ALPPS组38例病人中有97.4%完成了肝切除，PVE组38例病人中仅65.8%完成手术，且ALPSS组正常肝脏增生速度明显更高（平均单日增生量15.4 mL/d vs. 3.8 mL/d，P＜0.01）。在远期生存上，ALPPS组3年生存率为65.8%，PVE组3年生存率仅42.1%（HR 0.50，95% CI 0.26～0.98，P=0.036），但ALPPS手术的并发症如胆漏、腹腔积液的发生率明显高于PVE手术（54.1% vs. 20.0%）［38］。此外，文献［39-40］报道ALPPS手术相关死亡率约为10%。因此，ALPPS在增加剩余肝脏体积、为肝癌病人获得手术切除机会方面的优势较为明显，但是，ALPPS须在短期内实施两次手术，创伤较PVE更大。所以，ALPPS应用于剩余肝体积不足肝癌病人适应证的选择、创伤的控制仍须进一步优化，目前建议在肝脏外科领域经验丰富的中心探索实施。 4.3 TACE联合PVE或ALPPS 有研究者尝试将PVE手术联合TACE以在手术间隔期控制肿瘤进展。一项纳入55例病人的研究对比了PVE联合TACE与单纯PVE手术的疗效，发现联合组91%的病人最终接受肝切除术，而单纯PVE术后仅68%（P=0.05），且PVE联合TACE组的3年生存率高于单纯PVE组（60% vs. 20%，P=0.01）［41］。一项包含1284例病人的Meta分析结果发现，TACE联合PVE手术的转化成功率明显高于单纯PVE手术（90% vs. 75%，P ＜0.01），与ALPPS 相当（90% vs. 84%，P=0.374），且TACE联合PVE方案围手术期并发症发生率及病死率均明显低于ALPPS手术［42］。近年来亦有TACE联合ALPPS用于初始无法切除的巨大肝癌后成功切除的病例报道，但临床证据有限［43-44］。 总体而言，目前PVE手术已经比较成熟、临床数据充分，但促进肝组织增生速度慢，手术等待时间过长以致转化成功率不高是其劣势。ALPPS手术在增大残肝体积的效率和速度明显优于PVE手术，但手术创伤大、并发症风险高，应该避免身体状况差、合并基础病或高龄病人。TACE联合PVE在一定程度上克服了PVE手术间隔期过长的劣势，且并发症发生率较低，值得进一步探索。在临床实践中以增大残肝体积为目的的转化治疗应当根据病人身体状况及肿瘤位置选择合适的转化策略 5 以转化为目的的系统治疗 肝癌系统治疗客观缓解率比较见表1。 5.1 TKIs 索拉非尼和仑伐替尼均为晚期肝癌一线治疗推荐药物。根据SHARP研究的结果，索拉非尼一线治疗的客观缓解率仅有3.3%［45］。基于REFLECT研究报道的数据，仑伐替尼客观有效率达到21.5%［46］，但目前缺少仑伐替尼成功转化后手术切除的报道，提示TKIs单药在转化治疗作用有限。TKIs的治疗人群均为晚期病人，肿瘤负荷、器官累及程度、肝功能的状态均决定转化的可行性，需要寻求ORR更高的药物或联合用药进一步提高肿瘤客观反应率。 5.2 ICIs联合抗血管生成 IMbrave150研究的结果已经改变了晚期肝癌一线治疗的临床实践，根据文章报道的数据，在阿特珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体组的336例肝癌病人中，82%为BCLC C期病人，15%为BCLC B期病人，在ASCO GI最新更新的研究数据显示根据RECIST1.1标准阿特利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体（T+A）治疗组的ORR为30%（95%CI，25~35），且有25例（7%）病人出现完全缓解。较高的客观缓解率提示ICIs联合抗血管生成治疗在晚期肝癌转化治疗中的潜力，但IMbrave150研究病例的随访数据报道在一线T+A治疗后仅1.5%的病人接受了外科手术、1.2%的病人接受了TACE治疗，0.3%的病人接受了射频消融［47］。后续手术或局部治疗比例偏低可能与IMbrave150研究纳入的存在远处转移的病人比例较高有关。以中国肝癌病人为主的信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体一线对比索拉非尼的Ⅲ期临床研究（ORIENT-32研究）近期报道的数据显示，信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体方案与索拉非尼的ORR分别为20.5%和4.1%［48］。但需要注意的是，为避免增加术中出血风险，术前使用贝伐珠单克隆抗体的病人需要停药最少4周后才能接受手术。即使不可行外科切除，将既往接受系统治疗的病人转化成可以行消融、TACE等局部治疗，也将改善这部份病人的预后。 5.3 TKIs联合ICIs 帕博丽珠单克隆抗体联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的Ib期Keynote524研究最新报告的数据显示，可乐方案治疗的病人ORR达46%（mRECIST）/36%（RECIST），甚至有11%（mRECIST）的病人获得了CR［49］。纳武利尤单克隆抗体同样表现不俗，2020年ASCO GI上报道的另一项Ib期临床研究数据显示，仑伐替尼联合纳武利尤单克隆抗体纳入了30例病人（BCLC B期17例，BCLC C期13例），总体ORR 76.7%，CR率为10%［50］。Ⅱ期临床试验卡瑞丽珠单克隆抗体联合阿帕替尼治疗晚期肝癌病人的数据显示，在一线治疗中病人ORR达到34.3%［51］。虽然尚缺乏在肝癌转化治疗的研究数据，但TKIs联合ICIs较高的客观缓解率无疑为晚期肝癌病人后续手术或局部治疗带来了更多机会，有利于延长病人生存期。 5.4 抗病毒及内科治疗 对于大部分BCLC D期的肝癌病人，由于病人无法耐受抗肿瘤治疗，仅能予以单纯姑息对症治疗，预后极差。但其中有小部分病人肝功能失代偿因乙肝病毒大量复制、前期缺乏规范治疗等原因引起，经过积极的抗病毒、护肝及内科对症治疗后肝功能明显改善，下降至肝功能Child-Pugh A~B级，且病人体力状况明显好转（PS 0~2分），这部分病人后续治疗有望接受TKIs、ICLs、抗血管生成等抗肿瘤治疗，甚至有可能行消融、TACE或手术切除。2019年发表的一项针对阿根廷人群的队列研究观察了真实世界中327例肝癌病人的治疗情况并随访至死亡，包括BCLC D期127例（38.8%），其中27例病人在最佳支持治疗后接受了TACE治疗，有10例病人接受了索拉非尼治疗，与仅能接受支持治疗的病人相比能耐受抗肿瘤治疗的病人有更长的OS［52］。笔者认为通过积极干预使得病人从单纯支持治疗转到可接受抗肿瘤治疗同样属于转化治疗范畴，但目前这一领域的临床数据尚比较缺乏。 6 结语 近年来，随着外科手术和介入或消融等局部治疗手段的进步，以及一系列抗肿瘤新药的研发，转化治疗逐渐成为肝癌研究的热点（转化治疗路径见图1，肝癌转化治疗目标与方法见表2）。 对于初诊时病灶局限在肝内的病人，通过TACE/HAIC治疗可以达到缩小肿瘤负荷目的，或结合PVE/ALPPS技术增大残肝体积，可以实现转化后手术切除。对于合并大血管癌栓的肝癌病人，通过HAIC/TARE介入治疗、或者联合外照射/SBRT放疗，有望实现癌栓退缩甚至完全消失，为手术切除创造条件。对于存在肝外寡转移的肝癌病人，原发灶切除联合寡转移灶射频消融仍然可能帮助病人达到NED状态，为病人带来生存时间和生活质量的获益。即使是合并多发转移的晚期肝癌病人，随着TKIs联合ICIs、ICIs联合抗血管生成等系统治疗新模式带来生存期的不断延长，在合适的时机联合射频消融、TACE、HAIC等局部治疗有助于进一步降低肿瘤负荷、延长耐药时间。 总之，随着治疗手段不断增多，肝癌转化治疗的概念外延需要进一步拓宽，越来越丰富的转化治疗技术手段也将推动中晚期肝癌从姑息向以根治为目的治疗转变